预测拉氧头孢致凝血功能异常列线图模型的建立与验证

白荷荷,王金萍,聂晓静,马 莉,彭莉蓉,王 冠

0 引言

拉氧头孢是一种广谱氧头孢烯类半合成抗菌药物,临床广泛用于呼吸道、腹腔内及泌尿生殖系统的中重度感染,其结构中的N-甲基硫代四唑(N-methylthiotetrazole,NMTT)侧链是导致维生素K缺乏、凝血功能异常、血小板减少和出血的关键基团[1]。研究显示,含有NMTT侧链的头孢菌素类抗菌药物导致凝血功能异常的发生率为4%～68%[2]。凝血功能障碍可能是拉氧头孢治疗过程中较为常见的不良事件,与患者治疗难度增加和住院时间延长有关[3-4]。早期发现具有拉氧头孢诱发凝血功能障碍风险的患者,及时采取干预措施,有助于有效利用医疗资源,避免严重出血事件的发生。近年来,关于拉氧头孢致凝血功能障碍的研究多倾向于影响因素分析[5],而如何定量评价拉氧头孢致凝血功能障碍发生风险和为临床医生提供直观评估方法的研究甚少。因此,开发一种方便、准确、高效的模型用于预测拉氧头孢致凝血功能障碍尤为重要。列线图具有直观易懂的特点,广泛用于预测疾病的发生、复发和预后[6-7],但很少用于预测药物不良反应(Adverse drug reaction,ADR)的发生风险。本研究旨在了解成人住院患者拉氧头孢致凝血功能障碍的发生率,探讨拉氧头孢致凝血功能障碍的临床特征,应用列线图定量分析其发生风险,为临床决策提供依据。

1 资料与方法

1.2 研究方法 基于国家药品不良反应监测中心建立的中国药物警戒系统(CHPS),智能搜索和主动监测拉氧头孢致凝血功能异常的电子诊疗数据,并在触发监测计划时发出预警信号。拉氧头孢致凝血功能异常定义为服用拉氧头孢后凝血酶原时间(Prothrombin time,PT)、活化部分凝血活酶时间(Activated partial thromboplastin time,APTT)或凝血酶时间(Thrombin time,TT)的基线值增加25%[11]。经2名临床药师对预警信号进行独立审查,以确认监测结果。采用Naranjo概率评估量表分析药物与不良事件之间的因果关系[12]。Naranjo评分结果判定:总分≥9分为肯定;5～8分为很可能;1～4分为可能;≤0分为可疑。评分≥1的患者为发生拉氧头孢致凝血功能异常。如结果不一致,将病例转交临床专家进行最终判定。采用倾向匹配方法对拉氧头孢致凝血功能异常患者和非拉氧头孢致凝血功能异常患者进行1∶4倾向匹配,以平衡年龄、性别、科别和住院时间造成的混杂偏倚。最后将匹配的入组患者按7∶3随机分为训练组和验证组,训练组用于建立拉氧头孢致凝血功能异常的列线图预测模型,验证组用于交叉验证模型的预测效能。

1.3 资料收集 收集患者以下临床资料:年龄、性别、科别、手术、肿瘤、出血史、住院天数、合并症(高血压、糖尿病、心血管疾病、慢性肾脏病)、感染部位(呼吸道、腹腔内、泌尿系统、皮肤软组织、颅内、骨关节)、营养风险[营养风险筛查2002(NRS 2002)量表[13]得分≥3分为有营养风险,<3分为无营养风险]。实验室数据包括血小板计数、血红蛋白、血清白蛋白、肝功能不全[定义为基线总胆红素>3.0 mg/dl (51.3 U/L)或天冬氨酸氨基转移酶>250 U/L]、肾功能不全[定义为基线血肌酐>3.0 mg/dl (270 mol/L)或血清尿素氮>80 mg/dl (28.6 mmol/L)]。凝血指标:基线及随访PT、ATPP、TT。抗菌药物暴露情况包括整个住院期间拉氧头孢的累积剂量、疗程、每日用量和累积限定日剂量数[Defined daily doses,DDDs,定义为累积剂量/限定日剂量(Defined daily dose,DDD)]。

1.4 统计学处理 采用SPSS 24.0和R 4.0.3软件进行数据分析和模型构建。所有计量资料均不符合正态分布,以中位数(四分位数)[M(P25,P75)]表示,组间比较采用Mann-WhitneyU检验;计数资料以例(%)表示,组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。为平衡组间基线差异,应用R语言MatchIt包进行1∶4倾向评分匹配,卡钳值为0.02。单因素Logistic回归分析筛选训练组的预测因子,P<0.20的预测因子为显著,并纳入多因素Logistic回归分析,基于Logistic回归分析确定的独立预测因子构建列线图预测模型。采用R语言rms包建立列线图,计算受试者操作特征曲线(Receiver operating characteristic curve,ROC曲线)、曲线下面积(Area under the curve,AUC)以评估列线图的预测性能,AUC>0.7,表明预测模型具有良好的区分度;绘制校正曲线并通过Hosmer-Lemeshow拟合优度检验(自举样本1 000次),以减少模型过度拟合偏差,P>0.05表明模型具有较好的一致性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床基线资料 患者筛选流程图见图1。

图1 患者筛选流程

在2020年1月至2022年12月收治的住院患者中,共6 294例患者使用拉氧头孢,4 997例(79.39%)不符合纳入标准,1 297例(20.61%)纳入研究。CHPS抓取258个预警信号,2名临床药师使用Naranjo量表对其进行独立审查,确定92例(7.09%)为拉氧头孢致凝血功能异常。对拉氧头孢致凝血功能异常患者和非拉氧头孢致凝血功能异常患者进行1∶4倾向匹配,匹配后共纳入432例患者,包括92例拉氧头孢致凝血功能异常患者和340例非拉氧头孢致凝血功能异常患者,以7∶3随机分为训练组(n=302)和验证组(n=130)。训练组和验证组分别有64例和28例患者发生拉氧头孢致凝血功能异常。训练组和验证组的临床特征见表1。

表1 训练组和验证组患者的临床基线特征

2.2 Logistic回归分析独立预测因子 单因素分析显示,拉氧头孢致凝血功能异常的潜在预测因子为手术、癌症、出血史、住院天数、肝功能不全、肾功能不全、白蛋白<30 g/L、血小板计数、拉氧头孢使用疗程、累积DDDs及营养风险。在多因素分析中,手术(OR=7.030,95%CI:3.172～15.580)、肝功能不全(OR=3.558,95%CI:1.113～11.369)、肾功能不全(OR=2.492,95%CI:1.110～5.593)、累积DDDs(OR=1.155,95%CI:1.075～1.240)和营养风险(OR=10.127,95%CI:4.488～22.851)是拉氧头孢致凝血功能异常的独立预测因子。见表2。

表2 拉氧头孢致凝血功能异常的单因素和多因素Logistic回归分析

2.3 列线图的建立与验证 基于拉氧头孢致凝血功能异常的独立预测因子构建预测模型和列线图。Logistic预测模型方程:In(p/1-p)=1.950×手术+ 1.269×肝功能不全+ 2.374×肾功能不全+0.144×累积DDDs+2.315×营养不良-5.526。列线图模型基于回归系数对每个因子赋予0～100连续评分,根据各因子分数求和得到总分,并将总分转换为风险预测概率(图2)。

图2 预测拉氧头孢致凝血功能异常的列线图

训练组和验证组的ROC曲线如图3所示,AUC分别为0.902 (95%CI:0.864～0.940)和0.904 (95%CI:0.832～0.944),列线图模型显示出良好的区分度。列线图预测模型的cut-off值为0.126,训练组估计拉氧头孢致凝血功能异常风险的特异度、敏感度和准确度分别为74.8%、89.1%和77.8%,验证组分别为83.3%、82.1%和83.1%。

图3 训练组(A)和验证组(B)的ROC曲线

Hosmer-Lemeshow拟合优度检验在训练组和验证组中的结果分别为χ2=2.331 (P=0.312)和χ2=1.030 (P=0.597),表明列线图模型对拉氧头孢致凝血功能异常的预测概率与实际观测概率之间具有较好的一致性。见图4。

2.4 预测拉氧头孢致凝血功能异常风险列线图使用范例 假设:临床收治1例腹腔感染患者,男,68岁,入院营养风险评分≥3分,肝功能不全,肾功能正常,给予拉氧头孢2 g,q8h,用药10 d,累积DDDs为15,未予手术治疗。为进一步评估其是否存在拉氧头孢致凝血功能异常风险,参照列线图得出各项指标对应的积分,将5项指标分数之和在总分上定位,并找到与之对应的预测概率标尺值,即为该患者发生拉氧头孢致凝血功能异常的预测概率(图5),本模型的cut-off值为0.126,即预测概率高于0.126时,视为存在拉氧头孢致凝血功能异常风险。

图5 拉氧头孢致凝血功能异常列线图预测模型使用示例

3 讨论

本研究构建了基于成人住院患者拉氧头孢致凝血功能异常风险预测列线图。ROC曲线下训练组和验证组的AUC分别为0.902和0.904,拟合优度检验P值均大于0.05,证实列线图模型能很好地区分是否发生拉氧头孢致凝血功能异常的患者,且不会高估或低估其发生风险。拉氧头孢致凝血功能异常的发生率为7.09%,略低于文献报道的10.71%～40.43%[9-10],可能与凝血功能异常的定义及研究人群纳排标准的不同有关。其发生机制可能是拉氧头孢抑制维生素K依赖性凝血因子II、VII、IX和X的活性,并通过NMTT侧链干扰维生素K代谢,诱导维生素K缺乏,从而导致PT延长和出血风险增加[1,4]。然而,体内含有足够维生素K的患者可抵消NMTT浓度的影响[14]。此外,与抗凝剂不同,含有NMTT侧链的抗菌药物没有足够的潜力在健康志愿者中诱导凝血功能异常[15],且凝血功能异常在没有临床危险因素的患者中很少见,表明临床危险因素可能是拉氧头孢致凝血功能异常发生的关键。

本研究基于手术、肝功能不全、肾功能不全、累积DDDs和营养风险构建了列线图风险预测模型。与之前发表的研究结果相契合[5,11],肾功能不全、累积DDDs和营养风险是拉氧头孢致凝血功能异常的独立危险因素。拉氧头孢主要经过肾脏排泄,其半衰期在肾功能不全的患者中显著延长,使肝肠循环中拉氧头孢及NMTT浓度增加,抑制肠道菌群合成维生素K,导致维生素K缺乏、PT延长、出血风险增加[16]。多因素Logistic回归分析显示,肝功能不全与较高的凝血功能异常发生风险有关。存在严重肝功能不全的患者,凝血因子合成能力受损,导致凝血时间增加。同时使用拉氧头孢会进一步阻碍肝脏凝血因子的合成。本研究中,手术和营养风险分别对列线图风险预测总分贡献了17分和20分。手术是拉氧头孢致凝血功能异常的独立危险因素[14],尤其是胃肠道手术。术后饮食摄入减少和胃肠道功能受损可导致维生素K吸收减少,增加凝血功能异常发生风险。其次,营养风险与凝血功能异常增加显著相关。在几乎所有β-内酰胺抗菌药物相关的凝血功能异常病例中,至少存在1种营养不良的危险因素[17]。营养状况较差的患者维生素K摄入不足,可能加剧含有NMTT侧链头孢菌素发生凝血功能异常的风险。此外,累积DDDs是拉氧头孢致凝血功能异常的独立预测因子。研究显示,每日给予4 g拉氧头孢,不会影响出血时间;但每日6 g剂量下,连用6 d可引起出血时间延长;每日12 g剂量下,连用4 d出血时间显著增加[15]。另有研究显示,拉氧头孢平均日剂量为(5.2±1.8)g,出血事件的发生风险为22.2%[9]。考虑拉氧头孢日剂量和疗程的影响,本研究使用DDD计算拉氧头孢的累积DDDs,发现累积DDDs>12的患者更容易发生凝血功能异常。因此,可以推测拉氧头孢与凝血功能异常之间存在显著剂量依赖关系,随着累积DDDs增加,凝血功能异常发生风险增加。

由于列线图加入假设因子之前需去除混杂因子的干扰,最终模型中不包括癌症、出血史、住院天数、白蛋白<30 g/L、血小板计数及拉氧头孢使用疗程等预测因子,以使得列线图简便易行,方便临床应用。患者在住院期间的风险分层对临床管理具有重要指导意义。早期评估拉氧头孢致凝血功能异常的潜在风险,可以使临床医生个体化调整凝血参数监测频率,提高对存在营养风险和高剂量拉氧头孢暴露患者的警惕。然而,拉氧头孢用药期间,是否需要给予维生素K以预防凝血功能异常的发生风险仍存在争议。本研究中,对于通过早期筛查确定为高风险的患者,建议给予维生素K以预防凝血功能异常的发生。一旦发生拉氧头孢致凝血功能异常,应及时停药并给予维生素K或新鲜冷冻血浆以逆转病情[18]。

本研究存在一些局限性。首先,本研究为单中心回顾性队列研究,有必要在其他医院验证结果;其次,近1/3的患者因缺乏基线或随访凝血参数而未纳入研究,可能引入样本选择偏倚;再次,由于仅通过APTT、PT和TT的变化来判断凝血功能异常,有可能遗漏部分阳性病例,低估整体发生率。最后,需要前瞻性、多中心、大样本研究,以进一步证实列线图的预测性能。

综上所述,本研究首次借助CHPS制定了拉氧头孢致凝血功能异常的监测计划,基于手术、肝功能不全、肾功能不全、累积DDDs和营养风险构建了成人住院患者拉氧头孢致凝血功能异常的风险预测列线图。该预测模型具有良好的预测性能,有助于临床医生更快、更准确地识别拉氧头孢致凝血功能异常的潜在风险。