瑞舒伐他汀联合沙库巴曲缬沙坦致新冠患者横纹肌溶解1例

卢丹丹,王声祥,王 倩,卢 姗,潘 丹,豆妮娜

0 引言

沙库巴曲缬沙坦是由缬沙坦与脑啡肽酶抑制剂组成的新一代降压药物,我国2021年6月批准该药用于原发性高血压的治疗。周秀丽等[1]关于沙库巴曲缬沙坦所致的药品不良反应(ADR)的研究显示,该药所致ADR涉及的系统或器官中,心血管系统比例最高,主要表现为低血压、休克及心动过缓;第2位为胃肠道系统,主要表现为水样便、腹痛、腹泻、恶心、反酸等症状;此外,还涉及神经系统、呼吸系统、泌尿系统、肝胆系统、皮肤及其附属器官,以及影响电解质营养代谢等。瑞舒伐他汀为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,通过细胞色素P450酶系统的CYP2A9酶代谢。该药单药或联合治疗可能导致他汀类相关性肌病,程度由普通良性肌痛至罕见但危及生命的横纹肌溶解,是迄今为止最常见的他汀不耐受以及患者依从性差的原因[2]。本文总结了1例瑞舒伐他汀联合沙库巴曲缬沙坦致新型冠状病毒感染(COVID-19)患者横纹肌溶解病例,现报道如下。

1 病例资料

患者,男,67岁,主因四肢无力20 h于2022年12月22日入院。入院前患者由坐位转为站立位时出现四肢无力,无意识丧失,无力症状持续45 min后有所减轻,但不能行走;12月18日患者在门诊就诊,核酸结果呈阳性,天冬氨酸氨基转移酶(AST) 37.2 U/L,乳酸脱氢酶(LDH) 134.9 U/L,肌酸激酶(CK) 80.0 U/L,肌酸激酶同工酶 (CK-MB) 9.0 U/L。入院检查:T 38.4 ℃,P 72次/min,R 20次/min,BP 132/68 mmHg,尿液呈淡红色。头部1.5T弥散加权成像(DWI)提示脑内多发陈旧性病变。胸部CT平扫提示左肺下叶斑片影,为新出现,考虑炎性病变。AST 61.5 U/L,LDH 363.0 U/L,CK 2 976.0 U/L,CK-MB 72.0 U/L,C反应蛋白(CRP) 51.03 mg/L;降钙素原0.86 ng/ml。尿常规+尿沉渣镜检显示,尿隐血(ERY)+,尿红细胞(RBC)满视野。患者既往脑梗死、高血压病史,常规服用硫酸氢氯吡格雷片75 mg qd及瑞舒伐他汀钙片(批号:C219220704,浙江江北药业有限公司) 10 mg qn治疗,沙库巴曲缬沙坦钠片(批号:SDR315,北京诺华制药有限公司) 200 mg qd (12月18日患者于心内科门诊就诊,因近期血压昼夜压差增大,将既往服用的福辛普利钠片10 mg qd调整为沙库巴曲缬沙坦)。入院诊断:横纹肌溶解症、COVID-19、脑梗死、高血压,考虑横纹肌溶解症可能是瑞舒伐他汀与沙库巴曲缬沙坦间的相互作用导致。考虑患者CK水平,停用他汀类药物,继续使用氢氯吡格雷抗血小板治疗,沙库巴曲缬沙坦降压治疗。同时给予莲花清瘟颗粒6 g tid治疗COVID-19;右旋布洛芬混悬液10 ml tid退热治疗;头孢哌酮舒巴坦1.5 g q12h抗感染治疗;0.9%氯化钠注射液1.5 L/d+胰岛素注射液6 IU/d进行静脉液体复苏;碳酸氢钠片0.5 g tid碱化尿液。12月28日,AST 84.0 U/L,LDH 457.0 U/L,CK 915.0 U/L,CK-MB 27.0 U/L;ERY ++,RBC 9～30/HP。2023年1月1日,AST 25.3 U/L,LDH 351.0 U/L,CK 58.0 U/L,CK-MB 8.3 U/L;ERY ++,RBC 48/HP;CRP 69.68 mg/L;降钙素原<0.05 ng/ml。患者症状及指标较入院时明显好转,停止静脉液体复苏及碱化尿液治疗。1月2日,考虑患者脑梗死病史,恢复使用他汀类药物,将他汀类药物更换为氟伐他汀40 mg qn,稳定斑块治疗,继续使用沙库巴曲缬沙坦降压。1月6日复查结果指标正常(AST 36.2 U/L,LDH 215.0 U/L,CK 55.0 U/L,CK-MB 7.1 U/L),患者出院。

2 讨论

横纹肌溶解症是一种相对罕见但可能致命的疾病[3],是指各种原因引起的横纹肌(骨骼肌)细胞受损、溶解,从而使细胞膜的完整性发生改变,肌细胞内容物(CK等)释放进入细胞外液及血液循环,引起肌痛、深色尿,以及血清激酶水平升高等一系列临床综合征[4-5]。CK>1 000 U/L且>5倍正常值上限是诊断横纹肌溶解症的金标准[6]。本文患者CK>15倍正常上限,符合横纹肌溶解症诊断。药物是临床上引起横纹肌溶解症的首要因素,以他汀类调脂药最为常见[7]。他汀类药物所致的肌病与剂量有关,也与联用可导致他汀类药物血药浓度增加的药物有关[8]。

沙库巴曲缬沙坦是血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂的代表药物,是由脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂缬沙坦组成的新型单一共晶体[9],有扩张血管、降低心脏前后负荷、抑制心肌肥厚、改善和延缓心室重构等作用,临床用于心力衰竭[10]及高血压的治疗,常见的ADR有低血压、干咳、头晕、高钾血症和肾功能不全等[11]。

2.1 横纹肌溶解症的关联性及药物相互作用评价 根据Naranjo法[12]对本例所致横纹肌溶解症的因果关系进行关联性评价。有报道,瑞舒伐他汀联合沙库巴曲缬沙坦可致横纹肌溶解症[13](1分);患者因脑梗死既往常规服用瑞舒伐他汀稳定斑块,CK未见异常(2分);患者将福辛普利更换为沙库巴曲缬沙坦后,第5天出现四肢无力的症状,CK高于正常上限15倍(2分);患者停用瑞舒伐他汀并进行静脉液体复苏和碱化尿液治疗后,第11天CK指标回落至正常(1分);患者将瑞舒伐他汀更换为氟伐他汀,联合沙库巴曲缬沙坦使用,5 d后查CK值正常。此外,患者同时服用氯吡格雷,在发生横纹肌溶解症后,氯吡格雷未停药,与横纹肌溶解症的发生无合理的时间逻辑关系。综上,判定瑞舒伐他汀联合沙库巴曲缬沙坦导致横纹肌溶解症为很可能有关(5～8分)。

根据药物相互作用概率量表[14],评估瑞舒伐他汀和沙库巴曲缬沙坦的相互作用:国外有两药联合致横纹肌溶解症的案例报道[13](1分);有报道,合用沙库巴曲缬沙坦会使得瑞舒伐他汀药时曲线下面积(AUC)增加至11倍[15],提示两药间存在相互作用(3分);相互作用在两药使用后第5天发生(1分);未见同时使用药物(氯吡格雷)说明书或文献报道中证实其与两药间存在相互作用,且患者既往CK值正常(1分)。因此,瑞舒伐他汀和沙库巴曲缬沙坦很可能发生相互作用(5～8分),并且沙库巴曲缬沙坦为促变药,瑞舒伐他汀为受变药。

2.2 横纹肌溶解症的机制分析 有机阴离子转运多肽(OATPs)是一类参与药物处置的膜转运体,在肝脏等多个器官中均有表达。在11种已知的人有机转运体中,以OATP1B1和OATP1B3发挥至关重要的作用。两者均特异性表达于肝脏窦状隙膜上,参与底物的肝脏摄取,可以影响相关药物的药代动力学,从而改变药物的治疗效果及毒性特征[16]。有研究表明,临床上常见的他汀类药物(除氟伐他汀外)均为OATP1B1和OATP1B3的代谢底物[17],需注意与该类药物联用时发生OATPs介导的药物相互作用。体外研究显示,沙库巴曲具有抑制OATP1B1和OATP1B3转运蛋白的作用[18],因此,沙库巴曲缬沙坦可能会增加OATP1B1和OATP1B3底物的全身暴露量。缬沙坦是肝脏摄取转运蛋白OATP1B1抑制剂,该药半数抑制浓度与沙库巴曲缬沙坦无显著差异[19]。本文中,此患者一直服用瑞舒伐他汀治疗,未出现不适,在更换沙库巴曲缬沙坦5 d后,出现四肢无力、不能行走,故考虑患者横纹肌溶解症是由沙库巴曲缬沙坦与瑞舒伐他汀发生相互作用导致瑞舒伐他汀血药浓度增加引起的。

COVID-19由SARS-CoV-2感染引发,其除了主要累及呼吸系统外,还可以累及肾脏、肝脏、心脏、血液、神经及骨骼肌系统[20]。Desdouits等[21]研究表明,骨骼肌细胞是病毒的易感细胞,增殖的子代病毒同样也具有传染性,被感染的骨骼肌细胞会发生病变,甚至溶解。韦湛海等[22]研究表明,SARS-CoV-2的刺突蛋白具有较强的免疫原性,感染后可以引起机体产生过度免疫反应,导致大量的炎症因子持续释放,过度炎症反应可能是导致组织损伤的主要原因,也可能是导致横纹肌溶解的重要因素;另外,血液循环中病毒粒子侵犯血管内皮细胞导致的血管壁炎症反应和血管内血栓形成可能会引起骨骼肌长时间缺血缺氧,进而发生细胞坏死和凋亡。本例患者症状、核酸结果及肺部影像提示患者新型冠状病毒感染诊断明确,根据上述机制,病毒对骨骼肌系统可能产生了一定影响,但患者既往心肌酶谱结果未见异常,可能因为骨骼肌系统仍处于代偿期,使得骨骼肌系统对瑞舒伐他汀ADR的易感性增加。

2.3 横纹肌溶解症的处理措施 国外研究显示,4例他汀类药物与沙库巴曲缬沙坦联用导致横纹肌溶解症,其中1例由瑞舒伐他汀与沙库巴曲缬沙坦联用导致[13],3例由阿托伐他汀与沙库巴曲缬沙坦联用导致[23-25]。国内有2例阿托伐他汀与沙库巴曲缬沙坦联用导致横纹肌溶解症的报道[7,26]。研究显示,单一使用他汀类药物发生横纹肌溶解症的例数由多到少依次为辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀;他汀类药物联合用药发生横纹肌溶解症例数由多到少依次为辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀[7]。结合不同他汀类药物的作用机制[17],在治疗剂量下,不同他汀类药物对OATP1B1的敏感性水平从高到低依次为辛伐他汀、匹伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀,其中OATP1B1对氟伐他汀药代动力学的影响没有统计学意义。综上,本病例在横纹肌溶解症纠正后,将瑞舒伐他汀更换为与沙库巴曲缬沙坦联用ADR发生率最低的氟伐他汀治疗,患者未出现横纹肌溶解症的症状,且相关检验指标未见异常。

3 小结

虽然国外有瑞舒伐他汀联合沙库巴曲缬沙坦致横纹肌溶解症的报道[13],但国内尚无两药联合应用导致横纹肌溶解症的相关案例,尤其是合并COVID-19患者的相关病例。通过对本病例进行分析,提示在使用他汀类药物联合沙库巴曲缬沙坦治疗时,优选与沙库巴曲缬沙坦发生药物相互作用概率最小的氟伐他汀。特别是当患者存在可能出现横纹肌溶解症潜在风险的疾病或使用可能导致横纹肌溶解症的药物时,需要特别关注。两药同时应用时应从小剂量开始,密切监测患者的症状和肌酐水平。若患者出现肌肉酸痛、四肢无力、褐色尿等表现时,应及时停药或更换药品,采取有效措施对症治疗,减少ADR对患者带来的伤害,确保用药安全。