基于专项集采的真实世界2型糖尿病胰岛素转换应用分析

代雪飞,毕红朋,杜 娟

0 引言

2022年胰岛素专项集采全面开展,安徽省医疗保障局发布《关于做好第六批国家组织药品集中采购(胰岛素专项)中选结果落地实施工作的通知》[1],2022年5月30日,胰岛素专项集采落地安徽。胰岛素专项集采执行过程中,出于疗效、价格、个别产品实际采购进度低于序时进度等原因,存在不同胰岛素之间转换应用的情况,即种类不变而转换为不同厂家的胰岛素或改变原有治疗方案而转换为其他类型的胰岛素。本研究分析基于专项集采环境下真实世界T2DM胰岛素转换使用情况,为进一步推进专项集采政策的实施提供依据。

1 对象与方法

1.1 病例筛选 将2022年5月30日至12月30日期间我院经内分泌与代谢病科医生诊疗后进行了胰岛素转换使用的T2DM患者作为观察对象。病例筛选标准:①年龄>18岁;②符合《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》中T2DM诊断标准[2];③专项集采后降糖药物方案调整仅为胰岛素转换;④具有正常沟通交流能力。排除标准:①妊娠期患者;②有严重基础疾病。其中更换不同通用名胰岛素的为A类转换,胰岛素通用名不变仅更换厂家的为B类转换,共筛选出167例,其中A类转换115例,B类转换52例。

1.2 评价方法 患者胰岛素转换使用3个月后进行转换前后的观察,主要评价维度为有效性、安全性、依从性和经济性。有效性评价指标为空腹血糖(Fasting blood glucose,FBG)、餐后2 h血糖(2hPG)、24 h平均血糖(Mean blood glucose,MBG)、糖化血红蛋白(Hemoglobin A1c,HbA1c)、体重指数(Body mass index,BMI)、总胆固醇(Total cholesterol,TC)、甘油三酯(Triglyceride,TG)、低密度脂蛋白(Low-density lipoprotein,LDL-C)、高密度脂蛋白(High-density lipoprotein,HDL-C);安全性方面为是否发生过无症状性低血糖(血糖≤3.9 mmol/L,但无典型低血糖症状)、症状性低血糖(血糖≤3.9 mmol/L,且有典型低血糖症状)、严重低血糖(发生低血糖后不能自救,需他人协助方可恢复神智)、相对性低血糖(有低血糖症状,但血糖>3.9 mmol/L)、过敏反应;依从性影响因素为患者对转换前后的胰岛素使用知晓情况,包括注射次数、保存方法、针头规格、注射时注意事项、进餐时间,每项1～3分,不知晓、基本知晓、知晓分别计1分、2分、3分;经济性方面为胰岛素转换前后日均降糖药品费用、日均胰岛素费用、日均胰岛素费用占比。日均降糖药品费用为患者每日使用的降糖药品总价,日均胰岛素费用为每日消耗的胰岛素价格,日均胰岛素费用占比=日均胰岛素费用/日均降糖药品费用×100%。本研究通过医院伦理委员会审批(批件号:PJ-YX2022-031),严格遵循赫尔辛基宣言。

2 结果

2.1 胰岛素转换前后有效性比较 167例T2DM患者胰岛素转换前后有效性比较见表1。A类转换后2hPG、MBG、HbA1c较转换前明显降低,差异具有统计学意义(P<0.01);B类转换后2hPG较转换前降低,差异具有统计学意义(P<0.01)。其他T2DM相关性控制指标,如BMI、TC、TG、LDL-C、HDL-C差异均无统计学意义。结果显示,无论是更换不同通用名胰岛素还是胰岛素通用名不变仅更换不同厂家,均不会降低T2DM患者治疗的有效性,且在血糖控制方面更为有效,均为有效转换。

表1 胰岛素转换前后有效性比较

2.2 胰岛素转换前后安全性比较 患者胰岛素转换前后安全性比较见表2,A类转换后患者相对性低血糖发生率升高,差异有统计学意义(P<0.05),B类转换前后差异无统计学意义。

表2 胰岛素转换前后安全性比较

2.3 胰岛素转换前后依从性影响因素比较 从表3可见,A类转换后,患者对胰岛素注射时注意事项、进餐时间知晓的评分均低于转换前(P<0.05),B类转换前后患者依从性影响因素评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 转换前后胰岛素使用知晓情况比较

2.4 胰岛素转换前后经济性比较 患者胰岛素转换前后经济性比较见表4,A类和B类胰岛素转换后日均降糖药费用、日均胰岛素费用、日均胰岛素费用占比均有所下降,差异具有统计学意义(P<0.05)。

表4 胰岛素转换前后经济性比较

2.5 胰岛素转换主要类型及相关问题汇总 167例胰岛素转换主要类型及典型代表见表5。患者对不同胰岛素注射方式知晓不足可造成血糖波动,任何类型的胰岛素转换应用初期都应重视并防止低血糖的发生。

表5 胰岛素转换主要类型及相关问题汇总

3 讨论

在糖尿病治疗中,胰岛素的需求量大。此次国家第六批胰岛素专项集采是从化学药品迈入生物制品集采的第一步[3]。同既往的化学药品集采有所不同,胰岛素专项集采覆盖面广,目的在于降价而非减少用药品种。

本研究中,医院目录内23个胰岛素品种中,有22种在集采范围内,且价格降幅较大,最低下降32.58%,最高下降67.60%。

胰岛素专项集采报量方式更为弹性化,参与集采的医疗机构可根据临床实际需求及使用情况进行报量,同时,协议采购量的使用进度也成为医疗机构需要跟进的管控指标[4-5]。由于疗效、价格、部分品种实际采购进度低于序时进度等多重原因,胰岛素在实际应用中存在着主观或客观方面的转换使用情况[6]。医疗机构在集采周期内需要完成约定采购量,针对个别使用进度较为滞后的品种会提醒医生优先使用,出于药品持续使用的安全性,在征求患者同意的情况下存在同种胰岛素不同厂家转换的情况。不同类型胰岛素起效时间、达峰时间、维持时间、注射方式、进餐时间、作用特点等均有差异,同种类型不同厂家的胰岛素由于生产工艺无法精确复制,胰岛素的理化性质不完全相同。因此,实际应用中,胰岛素转换的有效性和安全性应该成为临床药师药学监护的重点[7-8]。

本研究中,不同类型胰岛素转换后,患者2hPG、MBG、HbA1c下降,同种胰岛素不同厂家转换后,2hPG降低,T2DM其他控制指标如血脂等转换前后差异无统计学意义,提示167例转换均为有效转换,能够切实降低血糖。115例不同类型胰岛素转换后相对性低血糖发生率升高,考虑与不同类型胰岛素的药代动力学/药效学(PK/PD)特性及患者用药依从性相关。如精蛋白人胰岛素混合注射液(30R)和精蛋白人胰岛素混合注射液(50R)。二者所含短效和中效胰岛素比例不同,30R中含有30%短效胰岛素和70%中效胰岛素,而50R中各占50%。因此,50R控制餐后血糖更佳,而30R控制下一餐餐前血糖优于50R。30R转换为50R可能出现餐后低血糖,但下一餐餐前血糖控制不佳。因此,50R转换为30R初期要密切监护可能出现餐后低血糖。甘精胰岛素(3 ml∶300 U)每1 ml含100 U胰岛素,简称甘精U100,甘精胰岛素(1.5 ml∶450 U)每1 ml含300 U胰岛素,简称甘精U300。1例患者既往使用甘精U100每晚皮下注射14 U,等剂量转换为甘精U300后,患者血糖明显升高。甘精U300由于其特殊皮下储库微沉淀技术,PK/PD曲线更平稳,等剂量转换时会出现血糖控制较前欠佳。因此,为了使血糖水平尽快达到目标范围,应增加U300剂量。

胰岛素属于生物制剂,使用过程中可能存在一定的过敏反应,主要表现为注射部位红肿、皮肤硬结、瘙痒等,过敏可能由于胰岛素本身或者其所含辅料,也可能由于注射装置如注射用笔或针头的材料。本研究中,167例胰岛素转换前后过敏反应发生率差异无统计学意义,但发生例数较转换前均有所增加,提示胰岛素转换后应该关注患者局部不适症状。

依从性影响因素方面,本研究中,不同类型胰岛素转换后,患者在注射时注意事项、进餐时间知晓方面评分均低于转换前。如:预混胰岛素每日多次注射,基础胰岛素每日1次,前者一般餐前30 min注射,后者可在一天中任意固定时间使用;短效胰岛素注射后需立即进食,以免发生低血糖。此外,也应关注更换胰岛素时,注射装置同时更换,相同通用名胰岛素的不同厂家注射装置并不通用。如:甘精胰岛素(甘李)注射时使用秀霖笔,甘精胰岛素(赛诺菲)注射使用得时笔;精蛋白人胰岛素混合注射液(30R)(珠海联邦)用联邦笔注射,精蛋白人胰岛素混合注射液(30R)(诺和诺德)用诺和笔注射。本研究中,有患者继续用秀霖笔来注射甘精胰岛素(赛诺菲),导致注射时发生漏液现象,影响剂量滴定的准确性。国外研究显示,在注射5 U胰岛素时,非原研注射装置的变异系数高于原研装置[9],使用相应厂家的注射装置可提高便捷性和剂量准确性[10]。胰岛素转换后经济学方面,日均降糖药品费用、日均胰岛素费用、日均胰岛素费用占比均有所下降。由于胰岛素的价格降幅较大,日均胰岛素费用明显降低。

胰岛素的转换使用存在风险,目前国内外各指南和共识对于如何进行转换均有建议[11-13]。我国发布的《在2型糖尿病患者预混胰岛素类似物起始、强化、转换方案的临床指导》解读对于预混胰岛素类似物同基础和(或)餐时胰岛素直接的转换治疗方案包括剂量分配、饮食调整、注射装置、血糖监测等进行了详细说明[14];美国《糖尿病诊疗标准2021版》强调胰岛素转换期间要对患者进行伴随的基础疾病及生活方式的监护,对患者制定个体化降糖目标[15];我国在2018年发布了《2型糖尿病起始胰岛素治疗后方案转换的临床指导建议》,重点强调转换前的评估,包括疾病本身、生活方式、注射装置操作等情况,转换后强调医疗机构监护及患者自我监护[12];2020年中国药学会发布《医疗机构胰岛素安全使用管理规范》,涵盖处方管理到患者使用流程等内容,强调药师对胰岛素处方审核以及胰岛素使用的随访和监护,提出对不同类型胰岛素转换制定药物重整表有利于药师进行监护[16]。

综上所述,胰岛素专项集采政策利国利民,转换使用过程需要多维度严格把关,将有效性和安全性放在首位[17]。医疗机构应根据临床实际需求科学报量,实时监测跟进各品种消耗进度,对消耗相对滞后的品种提前预警,避免后期为了短时间完成进度而集中大批转换胰岛素使用,减少完成约定采购量与患者用药需求差异化的矛盾。临床医生在制定胰岛素使用方案时,要个体化精细治疗[18],首次使用胰岛素的患者尽可能选用集采目录内品种,既往应用胰岛素且血糖控制平稳的患者则继续沿用既往胰岛素方案,避免不必要转换;对于血糖控制欠佳的患者,转换前需对患者进行评估,包括是否存在可逆性影响血糖管理的因素,如伴随疾病及用药影响、是否遵循糖尿病科学饮食、运动等生活方式、患者是否知晓注射装置使用注意事项等,排除可逆因素后方可给予胰岛素转换,且转换趋向有效性指标(如FBG、2hPG、HbA1c)的改善以及减少不良事件(如低血糖)的发生。临床药师应将胰岛素转换患者纳入重点监护人群,对转换使用患者进行系统的胰岛素药物治疗管理[19-20],定期开展药学随访工作,积极做好不良事件监测上报,并进行集采后真实世界临床综合评价工作的持续性研究。患者需加强自我血糖监测,掌握所用胰岛素的保存、注射方法,出现血糖波动及时于内分泌或药学门诊就诊,任何胰岛素转换必须在医师或临床药师的指导下进行。此外,既往的胰岛素转换指导建议分散在糖尿病治疗的指南和专家共识中,亟需系统、权威的基于专项集采后胰岛素转换的指南来指导临床实践。

4 结论

专项集采政策落地以来,我院胰岛素转换使用情况良好。胰岛素转换过程需多方面严格把关,将有效性、安全性放在首位。转换前充分评估,减少非必要转换,做好新使用胰岛素患者的用药教育,提高患者用药依从性,转换过程中应及时监护上报不良事件,推动胰岛素专项集采平稳落实。