基于FAERS数据库的决奈达隆不良事件信号挖掘与分析

沈丹娜,陆明秋

0 引言

心房颤动(房颤)是临床上常见的心律失常,目前,房颤的患病率随着人口的老龄化逐年增加[1]。药物治疗仍然是治疗房颤的重要手段,在选择抗心律失常药物时,应首先考虑用药安全性,同时权衡患者的症状及药物不良反应(Adverse drug reaction,ADR)[2-3]。决奈达隆(Dronedarone)是Vaughan-Williams分类中的Ⅲ类抗心律失常药,为一种多通道阻断剂,适用于有阵发性或持续性心房颤动病史的窦性心律患者,减少因心房颤动住院的风险。决奈达隆是胺碘酮的脱碘衍生物,两者具有相似的药理特性,但其不良反应明显少于胺碘酮,是治疗心房颤动的有效且安全的药物[4-6]。决奈达隆于2009年先后被美国FDA及欧洲批准上市,用于阵发性和持续性心房颤动的治疗。2019年11月国产决奈达隆(商品名:达新宁)在我国上市,2022年3月进口原研药决奈达隆(商品名:迈达龙)经中国国家药品监督管理局批准在国内上市。由决奈达隆说明书可见,其常见ADR主要是QT间期延长、肌酐早期增加、腹泻等。但上市后出现多篇决奈达隆致急性肝功能障碍甚至衰竭的报道[7-8]。2011年1月,美国FDA发布安全警示,决奈达隆存在可导致罕见严重肝脏损伤的风险,建议将决奈达隆致肝损伤的风险因素加入到说明书的注意事项、不良反应或警告部分。同年7月,美国FDA发布关于决奈达隆用于永久性房颤的安全性警告。药品说明书中的安全性数据是基于上市前的临床实验数据,而药品在真实世界的临床使用过程中,有可能出现说明书中未提及的ADR,甚至是严重的ADR。因此,需要不断通过ADR检测系统来总结分析新的数据进行定量分析,为临床安全用药提供依据。但由于决奈达隆在我国上市时间短,相关的药品不良事件(Adverse drug event,ADE)报道多为个例,研究资料相对有限(国内文献),缺乏大规模上市后真实世界数据的获取及安全性分析。本研究通过挖掘美国食品药品监督管理局(FDA)不良事件报告系统(FDA adverse event reporting system,FAERS)中有关决奈达隆的信号,分析其ADE的发生情况并进行安全性评价,为临床安全合理使用决奈达隆提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源 数据来源于FAERS,后者是全球公开发布的最大的药物不良事件数据库之一,收集了医务工作者、患者及其家属、制药厂商等自发呈报的ADE报告,该数据库中的数据每季度更新1次。

1.2 数据提取 Open Vigil 2.1(网址:https://openvigil.sourceforge.net)是以FAERS数据库为原始数据的在线检索工具,由学者Rahel Brohan于2015年开发,经过德国基尔大学 Böhm 等学者验证,目前已经广泛应用于数据挖掘和药物警戒研究[9]。本研究借助Open Vigil 2.1数据平台来检索FAERS数据库中的数据,数据检索的时间范围限定自决奈达隆上市至2022年12月31日;目标药物的检索名称限定为决奈达隆的商品名“Multaq”及通用名“Dronedarone”,获取首要怀疑药物(Primary suspect drug,PS)为决奈达隆的所有ADE 报告数据。

1.3 信号挖掘方法 本研究采用贝叶斯置信传播神经网络(Bayesian confidence propagation neural network,BCPNN)和报告比值比法(Reporting odds ratio,ROR)同时检测信号。ROR法是一种公认的药物不良反应检测方法,其计算基于比例失衡四格表,见表1,计算简单、灵敏度高,但特异性差,存在一定假阳性;BCPNN法在四格表的基础上应用了贝叶斯逻辑学,特异性高,结果更稳定[10]。因此,本文将2种方法结合进行信号检测,对提取到的10 930例决奈达隆ADE报告进行初筛,筛选出a≥3的首选术语(Preferred term,PT)共计514个。再根据表2的公式对每个PT进行计算,当2种算法结果均符合阈值,则提示生成1个信号。最终获得171个可纳入分析的信号,信号越强,提示目标药物与ADE之间的关联性越强[11]。采用Microsoft Excel 2016软件进行数据计算、PT规范性编码及统计分析。

表1 比值失衡法四格表

表2 BCPNN法和ROR法的计算公式及阈值

1.4 数据的标准化 《监管活动医学词典》(Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA)是目前临床试验应用广泛的不良反应编码词典。本研究参考MedDRA(25.1版本),对收集到的ADE描述用语进行PT规范性编码,并按照系统器官分类(System organ class,SOC)对 PT 进行归类。

2 结果

2.1 决奈达隆ADE上报基本情况 本研究共收集到10 930例以决奈达隆为PS的ADE报告。10 930例ADE报告中,男性构成比(42.42%)低于女性(51.27%);年龄主要分布在50岁以上的人群,包括50～69岁(25.35%)和≥70岁(49.59%),另检索出10例未成年患者(0.09%);上报国家以美国(72.45%)为主;结局以严重ADE报告(包括死亡、危及生命、残疾、首次住院或住院时间延长)中的首次住院或住院时间延长(32.64%)为主。见表3。

表3 决奈达隆相关ADE报告的基本情况

2.2 ADE信号分析

2.2.1 各SOC的ADE报告及其信号挖掘情况 采用 BCPNN 法联合ROR法,根据设置的阈值逐一进行信号检测,最终得到以决奈达隆为目标药物的ADE信号170个,共累及18个SOC。按SOC报告数量排序前5位的依次是心脏器官疾病,各类检查,呼吸系统、胸及纵隔疾病,肾脏及泌尿系统疾病,肝胆系统疾病。其中心脏器官疾病信号最多,共涉及45个信号(26.47%,45/170),其次是“各类检查”,共涉及41个信号(24.12%,41/170)。见表4。

表4 决奈达隆ADE信号的SOC分类结果

2.2.2 PT分析 将170个ADE信号按信号强度[ROR 95%CI下限]和发生频次分别进行排序,排序前30位的PT如表5所示。结果显示,信号强度较强的 PT 包括房颤、房扑、室性心动过速、尖端扭转型室速等,发生频次较高的 PT包括房颤(699例)、呼吸困难(399例)、心力衰竭(247例)、血肌酐升高(193例)等。为了更高效地挖掘新的潜在ADR,将170个ADE信号进行二次筛选。首先排除产品问题、社会环境、各种手术及医疗操作和各类损伤、中毒及操作并发症这4类与药物本身无关的ADE信号,再筛选出ADE报告例数>50例或ROR>10的信号,既可以比较全面地了解决奈达隆的 ADE 信号,又可以避免由于报告数过少而造成的偏差,将最终得到的ADE信号与决奈达隆药物说明书中记录的ADR进行一一比对,挖掘新的潜在的不良反应。共筛选出65个ADE 信号,见表6。

表5 决奈达隆ADE信号强度和发生频次排名前30位的PT

表6 决奈达隆可疑不良反应

3 讨论

3.1 决奈达隆相关ADE报告基本信息分析 根据收集到的信息可得决奈达隆ADE发生的特征可能与心房颤动的发病人群有关。ADE报告来源主要是美国,其次是欧洲,男性构成比低于女性。全球各个地区的房颤发病率和患病率存在差异,2010年发布的全球疾病负担(The Global Burden of Disease,GBD)报告显示,在其研究的21个地区中,北美地区发病率最高(男性 264.5/1 000人年,女性196.3/1 000人年),亚太发病率最低(男性 33.8/1 000人年,女性19.8/1 000人年)[12]。男性在年龄标准化后的房颤发病率和患病率高于女性,但由于女性在房颤诊断时年龄较大,故发生房颤相关不良结局的风险更大;1990-2010年,女性和男性的房颤发病率、患病率和相关死亡率都呈渐进式增长,但女性与房颤相关的死亡率可能更高[13]。ADE报告年龄主要分布在50 岁以上的人群,包括50～69岁和≥70岁,与老年患者的发病特点相符合。研究显示,一般人群的房颤患病率随着年龄的增长而增加,从49岁以下的0.12%～0.19%到60～70岁的3.7%～4.2%,以及80岁以上的10%～17%,一定程度上证实了本研究结果的可靠性[14]。另外,决奈达隆在18岁以下儿童及青少年患者中的安全性和有效性尚未确立,本研究收集到10例18岁以下患者的ADE,除去超说明书用药、意外接触等与药品本身无关的ADE后,其余6例分别表现为腹部不适、房颤、室性心动过速、急性肝炎、甲状腺功能减退症及病情恶化。由此可见,目前对于决奈达隆在18岁以下患者的用药安全性仍有待研究与评估。

3.2 ADE信号和SOC检测分析 本研究所挖掘到的ADE信号累及18个SOC,主要集中在心脏器官疾病,各类检查,呼吸系统、胸及纵隔疾病,肾脏及泌尿系统疾病,肝胆系统疾病等,挖掘到的ADE信号基本涵盖了说明书中记录的ADR,与说明书中记录的安全信息具有一致性。

心脏器官疾病的报告数和信号数明显多于其他 SOC,表明此SOC下的ADE十分常见且与决奈达隆相关性强,提示决奈达隆会增加心血管方面的风险。ADE信号如房颤、外周水肿、室性心动过速、室性期外收缩、室颤、外周水肿、急性肺水肿等不良反应说明书未记录,可能是因为这些ADE与部分心力衰竭患者的症状出现了重叠,如心力衰竭可表现为外周水肿、急性肺水肿等症状,而室性心动过速、室性期外收缩、室颤等都可成为心力衰竭的病因[15]。

本研究中,有44例患者出现尖端扭转性室速,而在ANDROMEDA、EURIDIS/ADONIS、ERATO试验中未见尖端扭转型室速[16-18],在ATHENA试验中仅有1例患者出现尖端扭转型室速[19]。有研究表明,决奈达隆与Ⅰ类或Ⅲ类抗心律失常药、三环类抗抑郁药联合使用,会增加发生尖端扭转型室速的概率,故决奈达隆与其他药物协同使用时,需进一步注意和观察[20]。在呼吸系统、胸及纵隔疾病方面挖掘到的PT已涵盖说明书所记录的不良反应。药品上市后,有报道,服用决奈达隆的患者中可见肺炎和肺纤维化,出现干咳或呼吸困难时可能与肺毒性相关,若经临床仔细评估后确认为肺毒性,必须停止给药[21]。在肝胆系统疾病方面,决奈达隆在临床使用过程中出现多例肝功能异常甚至急性肝衰竭的报道[7];ATHENA试验显示,2 291 例试验者中,有12例出现肝功能异常[19];在EURIDIS/ADONIS试验中,肝损伤发生率达到12%[18]。FDA于2011年发布决奈达隆可致严重肝脏损伤的警告,故临床使用决奈达隆时,需要定时监测患者的肝功能。目前,决奈达隆导致肝脏损伤的机制仍不明确,有待进一步研究。

本研究结果与决奈达隆药品说明书存在部分差异。说明书中,胃肠系统疾病分类下的腹泻、恶心、腹痛、呕吐为常见;上市后临床应用期间发现血管性水肿(免疫系统疾病分类下);皮肤及皮下组织系统分类下的皮疹(泛发性皮疹、斑疹、斑丘疹、红斑)、瘙痒、湿疹、皮炎、过敏性皮炎,均在至少1%的患者中出现,且发生率高于安慰剂组。然而,本研究均未挖掘到上述ADE信号,怀疑该部分不良反应与决奈达隆相关性不高,故在临床使用过程中,需要谨慎判断是否由其他因素引起。此外,用量不足的ADE报告数有50例,是各类损伤、中毒及操作并发症SOC下报告数最多的信号,提示决奈达隆在临床使用过程中,用药剂量的准确性问题不容忽视。临床医师要注意大多数房颤患者年龄大,伴随其他基础疾病,给药剂量需要结合患者情况进行个体化制定,并与患者充分沟通,切不可随意停药。

3.3 新发现的可疑不良反应 在肾脏及泌尿系统疾病方面,ADE信号肾衰、急性肾损伤都未记录在药品说明书中,但在各类检查SOC中有血肌酐升高、肾小球滤过率降低、肾肌酐清除率降低等信号。决奈达隆可竞争性抑制肌酐分泌的肾小管阳离子转运通道,导致肌酐清除率显著降低,虽然这通常是肾功能下降的指标,但这种抑制肌酐分泌的现象是可逆的,停药后可恢复至正常水平,在一系列药物(如胺碘酮、西咪替丁等)中得到证实[22-23]。本研究中,79例肾衰、62例急性肾损伤可能与低血容量或心力衰竭相关[24]。决奈达隆与肾衰、急性肾损伤有关ADE的关联性需更多研究证实。

在各类检查方面,信号强且报告数较多的ADE信号是国际标准化比值(INR)升高,该信号未记录在说明书中。决奈达隆主要经由肝脏经细胞色素氧化酶 450(CYP450)代谢,是CYP450 3A4及P-糖蛋白的抑制剂,故决奈达隆能增加经P-糖蛋白转运华法林的暴露量[25]。上市后的报道提示,华法林治疗组在给予决奈达隆后,会出现伴随或不伴随出血的INR升高[26],这与本研究挖掘到的INR升高相一致。由于大多数房颤患者有抗凝指征,故决奈达隆与华法林联用时,应密切监测INR,及时调整华法林的剂量,避免出血等严重不良反应的发生。

在代谢及营养类疾病方面,本研究挖掘到新的ADE信号甲状腺功能亢进症。决奈达隆的分子结构与胺碘酮相似,但不含碘原子。2018年,一项前瞻性研究显示,决奈达隆能改善由胺碘酮引起的有甲亢病史的房颤患者的甲状腺功能[27]。有研究表明,决奈达隆致甲状腺功能低下(0.5%)和甲状腺功能亢进(0.3%)的发生率明显低于胺碘酮(2%～20%和3%)[28]。虽然决奈达隆在甲状腺方面的安全性更佳,但其对甲状腺功能仍有一定影响。目前决奈达隆与甲状腺功能异常之间的关联性尚不明确,但在用药期间需监测患者甲状腺相关激素水平,避免发生激素相关的不良反应。

除上述信号外,其余说明书中未记录的信号(如胃肠系统疾病中的唾液改变、各类神经系统疾病中的轴突神经病)与决奈达隆的关联性需更多研究证实。新的可疑的不良反应的发现,为临床用药提供了更多信息,建议临床医务人员详细了解各种风险,通过早发现、早干预来改善临床结果。

3.4 严重ADE分析 本研究共收集到4 975例严重ADE,事件结局以严重ADE报告(包括死亡、危及生命、残疾、首次住院或住院时间延长)中的首次住院或住院时间延长(32.64%)为主。事件结局为死亡的ADE报告多达637例。研究显示,ROR信号强度排序前30位的不良事件信号中,心脏器官疾病相关信号占14位,提示决奈达隆在临床应用中易发生心脏器官相关不良反应,故患者在用药期间应至少每3个月安排1次心律监测。一项基于已发表实验数据来探究决奈达隆治疗房颤、房扑有效性与安全性的荟萃分析表明,决奈达隆会增加永久性心房颤动、纽约心脏学会Ⅲ或Ⅳ级的症状性心力衰竭患者的住院率和死亡率[29]。另一项探究决奈达隆对心房颤动患者有效性的荟萃分析(n=9 664)显示,决奈达隆导致心血管死亡和心力衰竭住院的最重要预测因素是存在永久性房颤[30]。综上所述,临床医师在用药前及用药期间都需监测患者的心电图,一旦患者发展为永久性房颤,应立即停药,加强用药安全方面的监护,避免发生严重ADE。

3.5 本研究的局限性 首先,FAERS 数据库是自发呈报系统,信息来源多样,上报者既可以是医生、护士等专业人士,也可以是患者、家属等非专业人士,其数据存在一定的局限性,例如漏报、错报、患者临床信息缺失等问题,使分析结果存在偏倚。本研究采用公开的OpenVigil 2.1数据平台,该平台仅加载病例信息完整的报告,仅有约67.5%的不良反应报告被纳入研究中并进行后续筛选,故本研究收集到的ADE总数略少[9]。由于剔除了病例信息不全的报告,所以研究结果可能更加可靠。其次,尽管BCPNN法和ROR法相结合提高了信号筛选阈值,但仍然不能完全排除假阳性ADE信号的出现。另外,和所有药物警戒研究相似,本研究仅能证明药物与ADE信号存在统计学关联,不能证明药物暴露与ADE之间存在必然的因果关系。最后,本研究中决奈达隆相关不良事件的数据主要来源于欧美人群,而不同人群会存在种族差异,是否适用于我国人群还有待验证。