原发性睾丸淋巴瘤临床特征及预后评分系统的建立

张思雅，卢金凤，郭 丹，洪乐旻，黄红铭，王信峰*

（1 南通大学医疗服务中心,江苏 226001；2 南通大学附属医院血液内科）

原发性睾丸淋巴瘤（primary testicular lymphoma，PTL）是一种相对罕见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，年发病率为（0.09～0.26）/10 万，占睾丸恶性肿瘤的1%～9%，多发生在60 岁以上老年人。蒽环类药物联合利妥昔单抗化疗和局部放疗是治疗PTL 的主要方法[1-2]。PTL 常见的症状为单侧睾丸无痛性肿胀，易累及对侧睾丸和中枢神经系统，并可扩散至皮肤、肺、肾等器官，造成不良预后[3]。PTL 发病率较低，目前预后评估体系不完善。本研究回顾性分析2007 年1 月—2018 年7 月在南通大学附属医院、南通市肿瘤医院、徐州医科大学附属医院、宜兴市人民医院等15家医院诊治的PTL 患者89 例的临床特点及生存期，探讨可能影响患者预后的因素，构建预后评分系统。

1 资料与方法

1.1 研究对象 PTL 患者89 例，所有患者均行病变睾丸切除术，完成病理、相关实验室检查和影像学检查，临床资料完整。组织学分型参照2008 年WHO造血和淋巴组织肿瘤的标准。患者病灶切除后接受化疗，主要方案为蒽环类化疗基础上联合利妥昔单抗，并行对侧睾丸放疗和中枢神经系统预防。

1.2 数据收集 收集患者年龄、组织学类型、免疫组化结果、发病部位、IPI 评分、临床分期、治疗方案、有无结外器官受累等。对患者术后进行随访，随访截止日期2019 年8 月31 日，有14 例失访。采用总生存期（overall survival，OS）评估患者的预后，OS 指的是患者从PTL 诊断至死亡或随访截止时间。

1.3 统计学处理 采用SPSS 26.0 统计学软件进行数据分析。绘制Kaplan-Meier 生存曲线，采用logrank 检验单因素分析和Cox 回归模型进行多因素分析，确定潜在的独立预后因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。采用GraphPad Prism 软件绘制受试者工作特征曲线（receiver characteristic curve，ROC），根据ROC 曲线下面积（area under curve，AUC）对建立的评分模型进行评估。

2 结果

2.1 临床病理特征 89 例PTL 患者年龄33～89岁，平均66 岁，≥60 岁65 例（73.0%），＜60 岁24 例（27.0%）。左侧病变39 例（43.8%），右侧病变42 例（47.2%），双侧病变8 例（9.0%）。病理类型：弥漫性大B 细胞淋巴瘤（DLBCL）84 例（94.4%）占绝大多数，边缘区B 细胞淋巴瘤（MZBL）1 例，T/NK 细胞淋巴瘤（NKTCL）2 例，B 淋巴母细胞淋巴瘤（B-LBL）1例，外周T 细胞淋巴瘤（PTCL）1 例。免疫组化：以肿瘤细胞染色阳性≥30%为CD5（+）标准，其中CD5（+）19 例（21.3%），CD5（-）70 例（78.7%）。根据细胞起源的不同，DLBCL 患者中70 例为活化B 细胞型（ABC），10 例为生发中心型（GCB）。Ann Arbor 分期：Ⅰ期32例（36.0%），Ⅱ期18 例（20.2%），Ⅲ期23 例（25.8%），Ⅳ期16 例（18.0%）。国际预后指数（IPI）积分：0～2 分62 例（69.7%），3～5 分27 例（30.3%）。血乳酸脱氢酶（LDH）≥245 U/L 28 例（31.5%），＜245 U/L 61 例（68.5%）。根据影像学及病理检查，仅累及淋巴结60例（67.4%），结外器官累及29 例（32.6%），受累，结外器官包括中枢神经系统、肝、肺、肾上腺、骨髓和胰腺。

2.2 影响预后因素分析 log-rank 检验单因素分析显示，与CD5（-）、年龄＜60 岁、IPI 评分0～2 分、无结外器官受累患者比较，CD5（+）（P=0.006）、年龄≥60岁（P=0.030）、IPI 评分3～5 分（P=0.000）、有结外器官受累（P=0.013）的PTL 患者OS 较短，差异均有统计学意义（图1A～D），病理类型、发病部位对OS 的影响无统计学意义（P＞0.05）。Cox 回归分析表明，年龄、CD5 表达、IPI 评分是影响PTL 患者OS 的独立预后因素，见表1。

表1 Cox 回归分析影响PTL 患者OS 因素

图1 PTL 患者OS 生存曲线

2.3 预后新评分系统的建立 根据Cox 回归模型分析结果，将年龄、CD5 表达和IPI 评分纳入预后指标，年龄≥60 岁、CD5 阳性、IPI 3～5 分每项计2 分，年龄＜60 岁、CD5 阴性、IPI＜3 分每项计1 分，PTL 风险总分=0.137×年龄评分+0.439×CD5 评分+0.305×IPI 评分。根据评分结果建立新的预后评分系统，其中总分＞1.5 分为高危组，1～1.5 分为中危组，＜1 分为低危组。Kaplan-Meier 生存曲线显示，高危组PTL 患者总生存时间最短，中危组次之，低危组最长，差异有统计学意义（P=0.000）（图2）。ROC 曲线显示，PTL患者5 年OS 曲线下面积（AUC）为0.722，表明本研究建立的预后评分系统对判断PTL 预后具有一定价值（图3）。

图2 新评分系统各风险组PTL 患者OS 生存曲线

图3 PTL 患者5 年OS 的ROC 曲线

3 讨论

PTL 是一种罕见的结外非霍奇金淋巴瘤，具有很强的侵袭性[4]，主要通过血液和淋巴途径扩散，可累及对侧睾丸、中枢神经系统、肺、胸膜、Waldeyer环、皮肤和和软组织[5-6]。LEIVONEN 等[7]发现T 细胞炎症性肿瘤微环境与PTL 患者的良好存活率有关。一项回顾性研究表明，Ann Arbor 分期和B 症状是PTL 的独立预后因素[8]。本研究对89 例PTL 患者临床资料进行分析，单因素分析显示年龄≥60 岁、CD5（+）、有结外器官累及、IPI 评分3～5 分的PTL 患者OS 较短，差异有统计学意义（P＜0.05）。Cox 回归多因素分析表明，年龄、CD5 表达、IPI 评分是影响PTL 患者OS 的独立预后因素。我们将年龄、CD5 表达和IPI 评分纳入预后指标，建立新的预后风险评分，根据评分将PTL 患者分为高危、中危和低危三组，Kaplan-Meier 生存曲线显示，高危组PTL 患者总生存时间最短，中危组次之，低危组最长，差异有统计学意义（P=0.000），ROC 曲线验证了该评分对PTL 患者预后的评估价值。

本研究免疫组化结果显示，PTL 患者CD5 阳性率为21.3%，可作为判断PTL 预后不良的因素。CD5是常见的T 淋巴细胞标志物，在部分B 细胞淋巴瘤中也有表达。研究表明，CD5 通过分泌IL-10 和负性信号级联效应参与B 细胞的生长和调节[9-10]。有可靠证据显示，CD5+DLBCL 染色体畸变的概率很高，这可能与PTL 预后不良有关[11]。此外，与CD5-淋巴瘤患者相比，CD5+患者中枢神经系统复发率较高，肿瘤侵袭性较高，提示预后不良[12]。

本研究单因素分析显示，有结外器官累及与PTL 患者的生存不良有关，尽管在多因素分析中无统计学意义。有研究认为，DLBCL 肾上腺、胰腺和肝脏等结外器官累及与多处结外浸润的高发有关，或将造成肿瘤细胞更具侵袭性[13]。这种与结外累及相关的强侵袭性往往导致治疗效果不理想或疾病进展，影响PTL 患者的远期生存。此外，有证据表明，伴有结外器官受累的PTL 患者一般情况更差、临床分期更晚，LDH 水平更高，特定结外器官受累会提供特定肿瘤微环境，影响肿瘤的生物学行为[14-15]。

综上所述，年龄≥60 岁、国际预后指数3～5 分、CD5 阳性表达、有结外器官受累与PTL 患者预后不良有关，年龄、CD5 表达和IPI 评分是影响PTL 患者OS 的独立预后因素，新建的预后评分系统可以预测患者的OS，对对临床评估预后和个体化治疗有一定指导意义。