抗GAD65 和抗GABABR 双抗体阳性自身免疫性脑炎1 例报告及文献复习

苏 杭, 李 佳, 曾慧宾, 陈加俊

（吉林大学中日联谊医院神经内科，吉林 长春 130033）

谷氨酸脱羧酶 （glutamate decarboxylase，GAD） 65 抗体是自身免疫性中枢神经系统（central nervous system，CNS） 疾病的生物标志物，与GAD65 抗体相关的自身免疫性脑病通常表现为边缘性脑炎［1］。研究［2］显示：抗GAD65 抗体脑炎是一种十分罕见的自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE），可导致严重的神经功能障碍。GAD 是谷氨酸转化为γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的限速酶，而GABA是CNS 的主要抑制性神经递质，因此，抗GAD 和抗γ-氨基丁酸受体（γ-aminobutyric acid receptor，GABAR）抗体阳性与癫痫、小脑共济失调、癫痫发作及脑炎等多种神经系统疾病有关［3］。AE 是一种脑部炎症性疾病，主要的临床表现为认知功能障碍、精神行为异常和急性或亚急性起病的癫痫发作等；其发病原因主要为人体内产生了如GAD65 和GABAR 抗体等“攻击”自身脑组织的特异性抗体。目前，AE 被认为是急性和慢性癫痫发作的病因，对于CSF 中双抗体阳性的报道［4］较少。本文作者报道1 例抗GAD65 和抗γ-氨基丁酸B 型受体（γ-aminobutyric acid type B receptor，GABABR）双抗体阳性介导的AE患者，并结合文献复习，分析患者的临床表现、影像学、脑电图（electroencephalogram，EEG）、脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）特征及预后，以提高临床医师对该病的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料患者，男性，47 岁，因“头痛超过20 d，加重伴发作性抽搐3 d 入院”。入院超过20 d 前感冒后出现头痛，体温约37.3 ℃；入院7 d前，患者头痛剧烈，偶有胡言乱语，入院3 d 前，无明显诱因突发双眼向左凝视，左侧肢体强直，呼之可应答，面色正常，约1 min 后症状逐渐缓解；入院2 d 前情绪激动后再次出现双眼向左凝视，左侧肢体强直，面色苍白，呼之不应，约5 min 后患者抽搐症状逐渐缓解，在该次发作约2 h 后再次出现上述症状，约1 min 后抽搐症状逐渐缓解，此后患者一直处于淡漠状态，无法与他人交流，偶尔可简单回答家属问题。发病以来，患者精神不佳，睡眠不佳，饮食尚可，二便如常，体质量减少约2.5 kg。既往史无特殊，否认特殊用药史和毒物接触史，家族无类似疾病者。

1.2 临床表现和辅助检查入院查体：意识模糊，嗜睡状态，言语欠流利，双眼直接及间接对光反射迟钝，四肢可自主活动，左上肢肱二头肌反射正常，其余腱反射未引出，双侧病理征阴性，无颈项强直，脑膜刺激征阴性，其余神经系统专科查体不能配合。实验室检查：2021 年10 月3 日行腰椎穿刺术，CSF为无色清亮液体，CSF压力为160 mmHg，CSF潘氏反应阳性（+），CSF白细胞计数5×106L－1，CSF 糖7.2 mmol·L－1，CSF 蛋白0.74 g·L－1，CSF 氯化物123.4 mmol·L－1。 AE 相关抗体： CSF 中GABABR 抗体免疫球蛋白G （immunoglobulin G，IgG） 阳性（⧺） 1∶1，GAD65 抗体IgG 阳性（+） 1∶100。风湿免疫相关检查：C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP） 2.18 mg·L－1，抗核抗体系列、抗环瓜氨酸肽（cyclic citrullinated peptide，CCP）抗体和抗中性粒细胞胞浆抗体等均为阴性。男性13 项肿瘤标志物结果均在正常值范围内。全血细胞计数、离子、肾功、D-二聚体、抗酸染色、墨汁染色、结核感染T 淋巴细胞检测、降钙素原、血沉和尿常规等未见明显异常。影像学检查：头部磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）平扫和弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）（2021 年10 月4 日）提示：右侧额顶叶大脑镰旁和右侧枕叶脑回增大，T1 呈稍低信号，T2W1 呈稍高信号改变，液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR） 呈稍高信号；大脑镰右侧额顶枕叶DWI 见斑片状稍高信号，ADC 呈低信号（图1）。胸部计算机断层扫描（computed tomography，CT）提示左肺上叶前段钙化灶，纵隔内未见肿大淋巴结影。

图1 抗GAD65 和抗GABABR 双抗体阳性AE 患者头部MRI 平扫和DWI 影像Fig. 1 MRI scanning and DWI images of AE patient with positive anti-GAD65 and anti-GABABR double antibodies

1.3 诊断和治疗本例患者亚急性起病，症状逐渐加重，结合患者入院时症状及头部MRI 所示病灶结果，定性考虑患者患脑炎或静脉窦血栓的可能，随后化验CSF 相关抗体，行头颅CT 静脉造影（CT venography，CTV） 检查未见明显充盈缺损影（图2）。实验室检查未见明显异常，暂时可排除静脉窦血栓，但不可排除AE。入院后患者癫痫频繁发作，CSF 抗GAD65 抗体和抗GABABR 抗体阳性，结合患者症状及体征，可明确诊断AE。对因治疗给予患者糖皮质激素每日250 mg 冲击治疗，每3 d 减半，并应用苯巴比妥和奥卡西平对症治疗，但患者每日仍有间断性抽搐，后完善EEG 提示背景活动变慢，右侧导联可见尖波、慢波、双相和三相慢波呈周期性发放，间隔约0.5 s，可向对侧扩散（图3）。给予患者继续应用苯巴比妥，并增加奥卡西平剂量。入院后第11 天，复查EEG 提示可见频繁临床下电发作，右侧导联高波幅尖样波节律发放，频率渐快，十几秒后频率又变慢，每次间隔几分钟。给予患者托吡酯片治疗，未再出现抽搐症状。患者使用糖皮质激素治疗11 d 后，症状明显改善，未再出现抽搐等症状。查体：神志清楚，言语流利，双眼直接及间接对光反射灵敏，四肢肌力和腱反射正常，双侧病理征阴性，无颈项强直，脑膜刺激征阴性，其余神经系统专科查体结果均为阴性。遂于2021 年10 月16 日出院，回家后继续口服糖皮质激素60 mg·d－1，每周减1 片（甲泼尼龙片4 mg·片－1）。患者于出院5 个月后，突然再次出现抽搐并伴口角流涎症状，表现为头部向左侧偏，左侧面部肌肉不自主抽动，双眼向上凝视，无意识障碍，持续约1 min 可自行缓解，头部MRI 显示右侧颞叶T1 呈稍低信号，T2W1 呈稍高信号改变，FLAIR 呈稍高信号； DWI 见稍高信号（图4）。患者此次发作拒绝腰穿等检验复查CSF 中AE 抗体，遂按照AE 治疗，给予患者糖皮质激素等相关治疗后患者症状好转，患者考虑为AE 复发。

图2 抗GAD65 和抗GABABR 双抗体阳性AE 患者头颅CTV 影像Fig. 2 Head CTV images of AE patient with positive anti GAD65 and anti-GABABR double antibodies

图3 抗GAD65 和抗GABABR 双抗体阳性AE 患者EEGFig. 3 EEG of AE patient with positive anti-GAD65 and anti-GABABR double antibodies

图4 抗GAD65 和抗GABABR 双抗体阳性AE 患者复发时头部MRI 平扫（A-F）和DWI（G-H）影像Fig. 4 Head MRI scanning(A-F) and DWI(G-H) images of AE patient with positive anti-GAD65 and anti-GABABR double antibodies at recurrence

2 讨 论

AE 是一种免疫介导的中枢神经系统疾病，其诊断主要基于患者的临床表现、实验室检查、MRI和EEG 等。由于AE 与急性播散性脑脊髓炎、视神经脊髓炎、中枢神经系统血管炎和感染相关性癫痫综合征等疾病的临床特征相似，因此在确诊时需要排除其他疾病的诊断［5］。 研究［6］显示： 抗GABABR 相关脑炎主要发生于中老年男性，发病前会出现急性起病、发热和感冒等症状。该例患者在首次发病前曾有感冒症状，随后于CSF 中检测出抗GABABR 抗体阳性。研究［7］显示：脑MRI 和EEG 是诊断抗体介导AE 的主要辅助检查，二者的检查结果证实AE 为弥漫性脑病。AE 患者的影像学检查结果主要取决于疾病的时间进程，在急性或亚急性的病程中，患者头部MRI 最常见的异常表现是单侧或双侧颞叶内侧结构的T2 FLAIR 高信号和“肿胀”，而内侧颞叶结构对癫痫发作起重要的传播作用，因此颞叶癫痫是成人AE 患者最常见的癫痫形式［8］。研究［9-10］显示：61.2% 的AE 患者在头部MRI 可检测到异常信号，因此AE 患者癫痫发作发病率较高，且临床表现为慢性癫痫的AE 患者中约10%携带GAD65 抗体。研究［11-12］显示：在边缘脑炎中，头部MRI 通常于T2 压水序列中显示颞中部高信号，GAD65 抗体相关AE 患者头部MRI高信号在大脑皮层的表达高于其他层面，且其在海马体表层和锥体层中的表达高于在深层中的表达。抗GABABR 脑炎患者通常年龄较大，易表现颞叶边缘脑炎［13］。GABA 病变最常出现于海马组织，也可能出现于额叶、颞叶和顶叶［14］。大部分AE 患者头部病变主要集中于颞叶及边缘系统，该例患者病变广泛存在于额顶枕叶，因此对于有此类抗GAD65 和抗GABABR 双抗体阳性的AE 患者，其病变部位可能会有相应特殊改变。

既往研究［9］显示：EEG 异常信号在AE 中较常见，大部分EEG 异常表现为慢波，提示脑结构病变，当EEG 表现为尖波的癫痫样放电时，表明患者临床或亚临床癫痫发作。该例患者在病程中有不同程度的癫痫发作，因此患者EEG 提示除慢波外仍有尖波等异常放电。研究［15］评估抗γ-氨基丁酸A 型受体 （γ -aminobutyric acid A receptor，GABAAR）抗体脑炎患者对免疫治疗和抗癫痫药物（antiepileptic drug，AED） 治疗，结果显示：与AED 治疗比较，免疫疗法可以更快和更好地控制癫痫频繁发作。尽管AED 可降低癫痫发作频率或终止癫痫发作，但其效果仍有限。在接受免疫治疗的AE 患者中，脑炎治愈后仍有癫痫发作的情况较少。研究［16］显示：抗GAD65 抗体AE 患者在精神状态极度恶化的情况下应用大剂量糖皮质激素可被成功治疗。该例患者在应用糖皮质激素治疗后其癫痫症状明显好转，证实糖皮质激素对于CSF 中抗GAD65 及抗GABABR 双抗体阳性AE 患者的癫痫症状有一定疗效。AE 患者复发率可达6%~21%［17］。该例患者在出院5 个月后再次出现抽搐症状，考虑为AE 复发后应用糖皮质激素治疗仍有明显好转，提示此类CSF 中抗GAD65 及抗GABABR双抗体阳性AE 患者可能具有易复发的特点，需密切关注其病情变化。

研究［6］显示：抗GAD65 抗体脑炎与小细胞肺癌和恶性胸腺瘤的发生有关。因此，有必要对此类患者进行全身肿瘤的监测并长期随访。研究［18］显示：抗GABABR 脑炎患者多为年龄50~70 岁的男性，且通常伴有肺癌，尤其是小细胞肺癌，而患肺部肿瘤或症状较重的患者通常预后不良，且死亡率高，因此肿瘤的早期识别和治疗在一定程度上可改善患者预后不良。对于尚未发现患有肿瘤的AE 患者，尤其是抗GAD65 抗体和抗GABABR 抗体阳性的AE 患者，在随访中需密切关注。

AE 患者的预后还与积极的免疫治疗有关，在治疗中可联合使用皮质类固醇、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换或采用抗CD20 治疗和使用环磷酰胺以确保患者预后良好［19］。研究［20-21］显示：AE 患者的预后较差与高龄、免疫治疗延迟和呼吸衰竭有关，在对AE 患者的治疗上应尽早行免疫治疗，在对高龄和呼吸衰竭的AE 患者治疗时需密切关注病情变化。

综上所述，当AE 患者存在CSF 抗GAD65 和抗GABABR 双抗体阳性时，应明确患者症状较难控制，且易复发，同时在患者颅内病变定位于额顶枕叶时需考虑患者可出现抽搐等症状，应及早完善EEG 等检查，以避免漏诊及误诊。