妊娠期应用司库奇尤单抗治疗脓疱型银屑病1 例报告及文献复习

平清华, 朱文静, 夏建新

（吉林大学第二医院皮肤科，吉林 长春 130041）

脓疱型银屑病是银屑病的一种特殊类型。根据银屑病的临床特征，可分为寻常型、关节病型、脓疱型和红皮病型。脓疱型银屑病可以分为泛发性银屑病和局限性银屑病。泛发性脓疱型银屑病是一种以红斑基础上急性发作的多发无菌性脓疱为典型临床表现的罕见重度银屑病，常伴全身症状。成年患者发病前多有寻常型银屑病病史，可由急性感染和治疗不当等因素诱发［1］。传统治疗药物包括阿维A、甲氨蝶呤或环孢素。美国皮肤病学会和国家银屑病组织的联合指南［2］表明：采用生物制剂治疗脓疱型银屑病属于B 类推荐，即推荐基于不一致或质量有限的以患者为导向的证据。目前包括司库奇尤单抗在内的生物制剂在各类型银屑病治疗中的应用较为广泛，已成为银屑病的主要系统用药，在治疗中重度、难治性和特殊类型银屑病方面发挥积极有效的作用［3-4］。但对于妊娠期银屑病患者等特殊人群，针对妊娠期应用司库奇尤单抗的临床实验数据较少。司库奇尤单抗应用于妊娠期银屑病患者的研究目前尚未见报道。本研究报道1 例脓疱型银屑病患者在妊娠期安全应用司库奇尤单抗的病例，结合相关文献资料，探讨司库奇尤单抗及其他生物制剂在妊娠期使用的安全性，为临床治疗妊娠期脓疱型银屑病患者提供参考。

1 临床资料

1.1 一般资料患者，女性，28岁，体质量50 kg，因全身红斑、丘疹和鳞屑5 年，病情加重伴脓疱1 年于2020 年4 月28 日就诊于吉林大学第二医院皮肤科。该患者5 年前无明显诱因全身出现散在红斑和丘疹，表面有鳞屑，于本科诊断为银屑病，给予口服阿维A 胶囊，每日2 粒、窄谱UVB（narrowspectrum UVB，NB-UVB） 光疗及外用保湿剂治疗半年左右，鳞屑稍减轻，红斑未完全消退。此后经常反复，病情时轻时重。1 年前因上呼吸道感染，周身皮损泛发并出现脓疱，再次就诊于本科。

1.2 专科检查和诊断皮肤科情况：周身大片红斑、肿胀及密集针尖至粟粒大小脓疱，以躯干为重，部分区域见结痂和脱屑（图1），不伴发热，系统检查未见异常，指甲无改变，不伴关节症状。皮损组织病理结果显示：网篮状角化过度伴角化不全，角层下可见中性粒细胞微脓肿，棘层增厚，表皮突向下延伸，基底层完整，真皮乳头水肿伴血管扩张，血管周围见大量淋巴细胞及中性粒细胞浸润（图2）。血常规：白细胞总数7.2×109L－1，中性粒细胞百分率69.8%，淋巴细胞百分率19.6%，红细胞计数4.31×1012L－1，血小板计数291.0×109L－1； 尿常规： 白细胞44.7/HPF， 红细胞14.4/HPF，上皮细胞41.5/HPF；肝和肾功：丙氨酸氨基转移酶10 U·L－1，天冬氨酸氨基转移酶13 U·L－1，白蛋白41.9 g·L－1，肌酐49 μmol·L－1，尿酸408 μmol·L－1；T 细胞斑点试验（T-cell spot test，T-Spot） 阴性；乙型肝炎（乙肝） 5 项检测中，除乙肝病毒表面抗体（hepatitis B virus surface antibody，HbsAb） 阳性外，其余抗体均呈阴性；丙型肝炎（丙肝）病毒抗体阴性；胸部CT 扫描未见异常。诊断为脓疱型银屑病。

图1 脓疱型银屑病患者躯干表现Fig. 1 Trunk manifestations of patient with pustular psoriasis

图2 脓疱型银屑病患者皮肤组织病理形态表现（HE，×200）Fig. 2 Pathomorphology of skin tissue of patient with pustular psoriasis（HE, ×200）

1.3 治疗经过和随访情况患者为年轻女性，既往采用阿维A 治疗效果欠佳，准备应用生物制剂，给予司库奇尤单抗治疗。司库奇尤单抗150 mg 皮下注射，0、1、2、3 和4 周各1 次，以后每4 周注射1 次，每次150 mg，治疗2 个月，银屑病皮损面积和严重程度指数（psoriasis area and severity index，PASI）为0（图3）。2020 年11 月，在治疗7 个月后复查：血、尿常规和肝肾功能未见明显异常。血常规：白细胞总数6.3×109L－1，中性粒细胞百分率64.8%，淋巴细胞百分率27.2%，红细胞计数4.71×1012L－1，血小板计数293.0×109L－1；尿常规：白细胞5.9/HPF，红细胞3.8/HPF，上皮细胞39.4/HPF；肝和肾功：丙氨酸氨基转移酶11 U·L－1，天冬氨酸氨基转移酶18 U·L－1，白蛋白46.5 g·L－1，肌酐50 μmol·L－1，尿酸388 μmol·L－1。

图3 司库奇尤单抗治疗2 个月后脓疱型银屑病患者躯干表现Fig. 3 Trunk manifestations of patient with pustular psoriasis 2 months after treated with secukinumab

2021 年2 月，治疗10 个月后，患者发现意外妊娠2 月，遂停用司库奇尤单抗，给予口服环孢素软胶囊每日2 次，每次2 粒，治疗2 个月后皮损加重（图4）。复查血、尿常规和肝肾功能未见明显异常。血常规：白细胞总数9.3×109L－1，中性粒细胞百分率74.6%，淋巴细胞百分率19.8%，红细胞计数3.39×1012L－1，血小板计数320.0×109L－1；尿常规：白细胞3.4/HPF，红细胞0/HPF，上皮细胞19.4/HPF；肝和肾功：丙氨酸氨基转移酶15 U·L－1，天冬氨酸氨基转移酶22 U·L－1，白蛋白47.1 g·L－1，肌酐45 μ mol·L－1，尿酸272 μmol·L－1。患者要求并签署知情同意书后，重新应用司库奇尤单抗治疗，分别于0、1、2、3 和4 周150 mg 皮下注射，共5 次，以后每月1 次库奇尤单抗150 mg 治疗，疾病得到控制但并未完全消退（图5）。由于妊娠，患者体质量增加，2021 年9 月1 日（孕36 周+3） 司库奇尤单抗剂量增加至300 mg 皮下注射。于2021 年9 月22 日产下1 名体质量3.6 kg 健康女婴。嘱患者在婴儿6 个月后进行活疫苗注射。2022 年2 月该患者继续应用司库奇尤单抗，目前仍在治疗随访中。

图4 环孢素治疗2 个月后妊娠期脓疱型银屑病患者躯干表现Fig. 4 Trunk manifestations of patient with pustular psoriasis during pregnancy 2 months after treated with cyclosporine

图5 脓疱型银屑病患者妊娠晚期躯干表现Fig. 5 Trunk manifestations of patient with pustular psoriasis during late pregnancy

2 讨 论

银屑病是一种由遗传和环境共同作用诱发的免疫介导慢性炎症性皮肤病，较易复发。典型临床表现为局限或广泛性分布的鳞屑性红斑或斑块。银屑病对患者的危害不仅局限于皮肤，通常伴发多个共病，如代谢综合征、心血管疾病和抑郁症等，极大地危害患者身心健康。研究［5-6］显示：银屑病发病率在世界各地差异较大，我国银屑病患病率约为0.47%。银屑病可在各年龄段人群中发病，75%的患者发病在45 岁之前，因此育龄期女性患者占据较大部分［7］。对于妊娠期银屑病患者治疗的安全性十分重要，妊娠期患者生理和体内激素水平变化较大，由于妊娠时发生免疫调节，大部分患者的银屑病趋于改善，但仍有约50%的患者需要进行系统治疗［8］。传统系统治疗药物甲氨蝶呤由于致畸性而禁用于妊娠期银屑病患者；阿维A 禁用于妊娠期及2 年内有妊娠意愿的患者；环孢素可用于妊娠期银屑病的治疗，尽管其可能升高低体质量儿的出生率，但不会升高胎儿畸形率，应限于最小剂量和最短用药时间［9］。目前缺乏生物制剂治疗妊娠期银屑病患者的随机对照试验，相关信息主要来自对生物制剂分子结构的分析和少量病例报道［10-11］。

免疫球蛋白G （immunoglobulin G，IgG） 与表达在合体滋养层细胞表面的Fc 受体结合，通过转胞吞作用进入合体滋养层细胞中，随后释放入胎儿循环［12］。包含Fc 段的IgG 生物制剂通过与Fc 受体结合，完成胎盘主动转运。在妊娠期前3 个月，合体滋养层细胞尚未产生Fc 受体，因此在这一时期，IgG 通过胎盘转运的能力有限。由妊娠中期开始，合体滋养层细胞Fc 受体表达增加，IgG 通过胎盘的主动转运也随之增加，在妊娠晚期达到高峰，因此新生儿IgG 水平常高于母体水平［13-15］。培赛丽珠单抗是一种缺乏Fc 段的肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）抑制剂［16］，于2018年5月由美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA） 批准上市。由于缺乏抗体的Fc 段无法与合体滋养层细胞表面的Fc 受体结合，因此无法通过胎盘转运进至胎儿体内。CLOWSE 等［17］发现：培赛丽珠单抗无致畸作用，也未增加胎儿死亡的风险。MARIETTE 等［18］研究显示：在14 例接受培赛丽珠单抗治疗的妊娠期患者所产婴儿中，13 名婴儿在出生时体内培赛丽珠单抗血浆浓度低于检测下限，1 名可测得数值的婴儿药物浓度仅为母体中药物浓度的0.09%，证实了培赛丽珠单抗难以通过胎盘转运的特点。因此，培赛丽珠单抗应用于妊娠期较为安全，但由于其适应证为银屑病性关节炎等疾病，且价格昂贵，该例患者拒绝应用。益赛普为肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）受体-抗体融合蛋白，相对分子质量较大，极难通过胎盘，可应用于妊娠期银屑病患者［4，19］，因其起效较慢，该例患者拒绝应用。在该例患者意外妊娠后，推荐其应用不增加致畸风险的环孢素治疗，但是患者皮损未被控制，因而继续应用司库奇尤单抗治疗。

银屑病的发病机制目前尚未完全阐明。研究［20］显示：在银屑病发病的最初阶段，浆细胞样树突状细胞、角质形成细胞和巨噬细胞等分泌细胞因子激活髓样树突状细胞，后者分泌白细胞介素（interleukin，IL）-12 和IL-23。IL-12 诱导原始T 淋巴细胞向TH1 细胞分化。IL-23 是TH17 和TH22细胞存活和增殖的因子，IL-23 与TH17 细胞表面受体结合，促使TH17 细胞分泌IL-17、IL-22 和TNF-α 等细胞因子。这些细胞因子被激活后，形成胞内信号转导，从而引起疾病发生。应用于银屑病治疗的生物制剂即为靶向作用于相关细胞因子的单克隆抗体或抗体融合类生物大分子药物。目前我国批准用于银屑病治疗并已上市应用的生物制剂主要包括TNF-α 抑制剂、IL-12/23 抑制剂和IL-17A抑制剂。司库奇尤单抗是一种全人源抗IL-17A 的单克隆抗体，可与IL-17A 发生特异性结合并抑制IL-17A 在银屑病发病中的作用［21］。动物实验未显示司库奇尤单抗对妊娠、胚胎/胎儿发育和分娩或产后发育的直接或间接有害影响，目前尚无针对妊娠期使用司库奇尤单抗的临床试验，有限的数据仅来源于病例报道［10-11］。WARREN 等［22］研究显示：司库奇尤单抗与流产和胎儿先天异常无明显关联。GALLO 等［23］报道1 例患者使用司库奇尤单抗治疗银屑病过程中意外妊娠20 周，停用后产下1 名健康女婴。LIU 等［24］报道1 例妊娠期脓疱型银屑病患者，于妊娠24 周+6 起，于0、1 和2 周分别皮下注射司库奇尤单抗300 mg、150 mg 和150 mg，并于妊娠第39 周产下1 名健康男婴。该例患者在应用司库奇尤单抗期间妊娠，妊娠期间重启司库奇尤单抗密集治疗，直至产前20 d 仍在用药，婴儿健康，体质量正常。尽管如此，银屑病患者应在病情稳定后再妊娠，妊娠期间尽量不应用任何药物，妊娠期生物制剂的使用仅可作为效益和风险评估后的选择。

司库奇尤单抗增加流产和胎儿畸形等妊娠不良事件发生风险尚需更多临床病例和药物研究证实，以准确评估妊娠期患者应用司库奇尤单抗的安全性。