坤泰胶囊对围绝经期综合征治疗作用的研究

彭璐，张洋，吴笔，徐丽（.北华大学临床医学院，吉林 吉林 3203，2.北华大学附属医院，吉林 吉林 320）

围绝经期综合征（peripheral menopause syndrome，PMS）是女性在绝经前后激素紊乱后出现的月经紊乱、血管舒缩、自主神经失调等症状，以上症状从卵巢功能衰退开始一直伴随到绝经后[1]。80%女性在44～54 岁期间绝经[2]。在1990 全球相关调查中发现，年龄大于50 岁的女性到2030 年的数值将接近12亿，而中国该群体人数将占据全球首位，达到全球总人数的23%[3]。

围绝经期因生理因素致使身体出现的一系列症状，严重影响着女性的生活以及工作[4]。一项全国抽样调查结果发现，在45～55岁女性中，患有PMS的比例达到92.1%，围绝经期症状评分高则与心理因素、睡眠差、患有慢性疾病、社会因素（离异、丧偶、农村女性）等多种因素有关[5]。另一项研究发现[6]，PMS 患病情况与家庭不和睦、高教育水平脑力劳动女性、月经不调等相关。1/5 的中国女性已经进入围绝经期，在87.5%有症状的女性中，一半女性为中、重度患者[7]。围绝经期症状严重程度可通过Kupperman 评分（modified kupperman index，mKMI）来评定，较为明显的表现在：更高比例的睡眠障碍，焦虑抑郁等，轻微症状可通过运动、饮食调节等来缓解，但对于病情较重者除积极运动可以提高睡眠质量外，还需要由医生通过相关有效的干预措施进行治疗[8]。本研究以替勃龙为阳性对照，对比坤泰胶囊与其干预治疗PMS的效果差异，判断坤泰胶囊对PMS的治疗作用。

1 资料与方法

1.1 研究对象

研究收集北华大学附属医院妇产科门诊2017年3月—2020年3月间就诊的60例PMS志愿者，随机分为治疗组和对照组，每组30 例。治疗组平均年龄（50.3±2.2）岁，病程（10.3±2.2）月；对照组平均年龄（50.5±1.9）岁，病程（10.4±3.1）月。两组有可比性（P>0.05）。纳入标准：①身体健康，自愿参加；②年龄45～55 岁；③自然绝经，绝经时间（以最后1 次月经时间开始计算）5～12个月，临床表现出月经紊乱、烘热、汗出的常见症状，可有心悸、烦躁、失眠、易怒、耳鸣、眩晕、头痛等症状；④血清雌二醇（estradiol，E2）<30 μg/L，卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）>20 IU/L；⑤3 个月内不曾服用性激素和影响骨代谢药物。排除标准：①合并内分泌、心脑血管等疾病者；②性激素治疗禁忌证者；③治疗依从性差者；④对本试验所用药物过敏者；⑤患有精神疾病者；⑥合并卵巢、子宫、乳房癌等疾病者；⑦其他可能干扰结果的实质性脏器病变者。剔除和脱落标准：①严重不良事件者；②治疗期间有严重并发症、病情恶化者；③需要终止者；④失访者。

1.2 给药方案

治疗组：坤泰胶囊（贵阳新天药业有限责任公司），饭后0.5 h 口服，每次2 g，3 次/d。对照组：替勃龙（华润紫竹药业有限公司），晚饭后0.5 h口服，每次2.5 mg，1次/d。所有患者均服药3个月。

1.3 相关指标测量

1.3.1 mKMI测定

mKMI由培训后人员对患者进行问卷调查，计算服药前后分值。计算mKMI 标准：①潮热出汗×4；②感觉异常（耳鸣麻木刺痛）×2；③失眠×2；④焦虑、神经过敏×2；⑤忧郁；⑥头晕；⑦疲劳；⑧骨关节痛；⑨头痛；⑩心悸；⑪皮肤蚁爬感；⑫性生活状况；⑬泌尿系统。给无症状、轻度症状、中度症状、重度症状赋值0、1、2、3 后乘以13 项加权系数，再逐项相加的和，即为mKMI总分。满分63 分。mKMI临床缓解程度=治疗前后分数差值/治疗前分数×100%。痊愈、显效、好转、无效分别为大于等于80%、50%~79%、21%~49%、小于等于20%。有效率=非无效例数例数/总例数×100%。各项症状评分疗效：分数为0、降低、升高或不变，分别对应治愈、有效、无效。

1.3.2 血清激素水平

电化学发光法检测。服药前和服药3 个月后血清E2、FSH、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）水平，变异系数<10%。晨起空腹采血测定，所有标本由北华大学附属医院核医学科完成检测。

1.4 统计学方法

所有计量结果以均数±标准差表示，两两比较采用t检验，计数变量用人数（%）表示，两率比较采用卡方检验，以统计软件SPSS 23.0进行相关分析，双侧检验水平为0.05。

2 结果

2.1 同组治疗前后同组内mKMI变化

两组mKMI在治疗后均有所降低（P<0.01），可知替勃龙和坤泰胶囊对缓解PMS 症状均有效果；其中治疗组mKMI降低更明显（P<0.01），说明坤泰胶囊改善效果更好（见表1）。

2.2 治疗前后组间mKMI变化比较综合疗效比较

治疗组痊愈总有效率96.4%，对照组为84.6%，治疗组综合疗效更好，提示坤泰胶囊治疗PMS 效果更好（见表2）。

表2 治疗3个月后mKMI疗效表Tab.2 Efficacy of mKMI after 3 months of treatment[n（%）]

2.3 治疗前后相关激素水平变化

治疗3 个月后，组内E2升高，FSH 和LH 下降，组间比较则有差异（P＜0.05）。E2水平变化：两组治疗后E2升高（P＜0.05），E2可因服用坤泰胶囊和替勃龙均而升高；治疗后与对照组相比，治疗组E2微高，提示坤泰胶囊可使E2提高，治疗效果更好。FSH：两组的FSH 在治疗后降低（P＜0.05），说明两组药物可降低FSH；同对照组治疗后相比，治疗组的FSH 更低（P<0.05），提示坤泰胶囊比替勃龙在降低FSH 方面更强。LH 水平变化：治疗后，治疗组和对照组LH 均降低（P＜0.05），说明坤泰胶囊和替勃龙可降低LH；治疗后的效果比较，显示治疗组LH 降低明显（P＜0.05），提示坤泰胶囊降低LH更明显（见表3）。

表3 治疗前后两组激素水平的变化Tab.3 changes of hormone levels in the two groups before and after treatment

2.4 安全性和不良反应

本研究观察到相关不良反应7例（实验和对照组分别为3例和4例），均为消化道相关症状。实验组1例口服奥美拉唑缓解后继续参加试验，其他6例均退出。

3 讨论

围绝经期是指从月经不规则到月经永久性停止的一段女性生理性过渡时期[9]，由于卵巢功能衰竭致使雌激素降低，引起下丘脑-垂体-卵巢轴（hypothalamic-pituitary-ovarianaxis，HPOA）调节失调所致多脏器功能相应的反应变化，出现不同程度的绝经期症状，同时影响女性生活质量。绝经早期，首先出现雌、孕激素缓慢下降，通过HPO 轴反馈功能，使得FSH 和LH 增加。引起血管舒缩功能异常所致的低热、潮汗、头晕、乏力、失眠等相应症状。绝经后患者卵巢中的卵泡几乎全部耗竭，机体内长期处于缺乏雌激素状态，故出现绝经相关的PMS、骨质疏松及心脑血管障碍。

绝经激素治疗（menopause hormone therapy，MHT）是常用的药物治疗方法，从疾病的根本上去解决患者围绝经期相关系列临床症状。大量文献报道[10-12]表明，MHT 是治疗血管舒缩症状、绝经外阴阴道萎缩综合征最有效的方法，并证明可以预防骨质流失、骨折、心血管疾病、老年痴呆等。但MHT 药物种类繁多，存在不同程度、不同类型的药物副作用，如乳房胀痛、阴道不规则流血、头晕、恶心，胃肠道不适等。同时长期MHT 治疗一定条件下也是形成血栓、乳腺癌、内膜癌、中风等疾病的高危因素。因而临床中对MHT 药物选择、使用均需谨慎，做到疗效确切，安全可靠的使用前的评估及个体化治疗是最为重要的。有报道[13]中药治疗一定程度上可缓解绝经相关症状，但相关中药的临床疗效、起效时间、安全性以及与MHT药物差异等方面仍需临床大量研究证实。本研究旨在为MHT不同类型药物的临床疗效以及安全性提供优选依据。

MHT 主要通过补充体内所缺乏的雌孕激素，使其维持相关水平的血药浓度，通过HPO 轴反馈使其LH 和FSH 均显著下降。郁琦绝经学[16]中指出：MHT外源性的补充激素，药物经人体代谢后，使血清内维持一定激素水平，但用药后FSH 和LH 的激素水平不会太低，而是维持在平稳的水平。也有大量临床研究[11-15]表明，坤泰胶囊、替勃龙药物治疗PMS过程中，E2水平呈现上升状态，FSH、LH 处于下降状态，治疗一定时间后则会维持相对平衡状态。其中坤泰胶囊是通过调节血清中的相关神经递质参与调节HPO轴，使FSH 和LH 略下降，E2上升。本研究结果显示，随着治疗时间延长两组患者FSH、LH 均呈持续下降状态，E2则处于增加状态，3个月后稳定，结果与上述研究一致。现代药理学研究显示，坤泰胶囊成分均为中药成分，不含有激素。其中黄连有清心除烦、清热泻火的功效；茯苓有静心安神，益气健脾的功效；熟地有填精益髓、滋阴补肾的功效；阿胶有补血养阴的功效；白芍有养血敛阴的作用。方剂中配伍熟地黄加强了滋阴养血；黄芩同黄连一样可清热泻火，其可加强黄连的作用。熟地黄具有植物雌激素样作用，与雌激素受体相互作用之后，可提高雌激素受体的外周血清水平和蛋白质含量，发挥同雌激素类似的作用，激发功能尚未完全衰退的卵巢分泌E2，引起内源性雌激素升高，抑制LH 及FSH 的分泌，稳定下丘脑调节中枢，延缓及治疗围绝经期症状。

在本研究中，mKMI 的评分表格为自测表，目前广泛用于绝经综合征患者临床症状评估，通过患者直接感受进行自我评估，反映患者生活质量[14]。PMS常见症状为mKMI 评分中的13 项，这一系列症状出现的本质为卵巢功能衰退、性激素水平减少情况下围绝经期妇女的全身表现。已有多个研究证实MHT可缓解PMS，提高生活质量，需具规范化、标准化和个体化。外源性补充相关激素可从根本上缓解围绝经期妇女的早期的血管舒缩症状及中晚期的泌尿生殖道萎缩、骨质流失、骨折发生等情况，HRT 治疗可使不同绝经期女性平稳度过绝经期及绝经后期。Kutlesic 等研究表明，替勃龙能显著改善泌尿生殖系统萎缩的症状，同时在性欲、情绪方面疗效肯定。也有相关文献报道，坤泰胶囊治疗PMS，2 周后出现效果，3个月后可有明显的缓解。本研究结果与之前文献类似。与治疗前相比，用药3 个月后两组患者mKMI 均明显下降，且随着用药时间延长，整体疗效越显著，说明坤泰胶囊、替勃龙对绝经相关症状均有显著的改善作用。从组间角度观察，治疗组mKMI值下降幅度更明显。说明坤泰胶囊在改善患者临床症状方面相比较，疗效优于替勃龙。尤其对于一些有激素治疗禁忌症或者不愿意使用激素治疗的患者，坤泰胶囊较替勃龙药性温和、作用时间持久，更能满足此类患者需求，解决围绝经期的雌激素下降引来的各种身体不适。坤泰胶囊的主要组成原料为熟地、阿胶、白芍、黄连、黄芩、茯苓，整个药物的配方起到安神去烦、滋阴清热功效[15]，故可解决PMS症状。

综上所述，坤泰胶囊和替勃龙治疗PMS 相关症状中均起到有效改善作用，促E2水平升高、FSH、LH水平下降，改善PMS，提高生活质量。与替勃龙比较后，坤泰胶短期效果和安全性更好，尤其适合特殊人群。