高剂量兰索拉唑联合阿莫西林二联疗法治疗幽门螺杆菌的疗效及安全性分析

杨秀娟 刘永贵

（德宏州人民医院消化内科，云南 德宏傣族景颇族自治州，678400）

幽门螺杆菌主要感染部位为胃部及十二指肠球部，其可导致消化不良、消化性溃疡、胃恶性肿瘤等疾病，且幽门螺杆菌感染与慢性荨麻疹、特发性血小板减少性紫癜、不明原因缺铁性贫血也有密切关联，会对患者造成极大的疾病负担，故根除幽门螺杆菌感染，对于预防疾病发生、缓解胃肠疾病均有重要意义[1]。需要注意的是，以质子泵抑制剂为基础的联合治疗方案对幽门螺杆菌的根除率逐渐降低，一是由于抗生素的应用导致耐药性增加，二是质子泵抑制剂的抑酸作用不理想，胃部低pH环境会加速抗生素溶解，降低药物利用率，无法有效发挥抗生素的杀菌作用[2]。转录组学的研究报道指出，幽门螺杆菌在中性pH 环境下，细胞分裂与细胞壁合成的基因转录相比酸性pH（pH 4.5）明显升高，通过抑制胃酸可以使幽门螺杆菌处于生长活跃期，提高抗生素根除效果，因此通过加大质子泵抑制剂剂量以提高抑酸作用在根除幽门螺杆菌治疗中尤为重要[3]。本研究即提出高剂量兰索拉唑联合阿莫西林二联疗法，并以德宏州人民医院收治的幽门螺杆菌感染患者为例开展对照试验，旨在明确不同剂量质子泵抑制剂的疗效及安全性，现有汇报见下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将2022 年1 月—2023 年1 月德宏州人民医院收治的96例幽门螺杆菌感染患者纳入研究，采用单双号法分为对照组和研究组，每组48 例。两组性别比例、年龄、病程、疾病类型等一般资料比较，差异无统计意义（P>0.05），具有可比性，见表1。患者及家属对研究方案、治疗风险均知情且签署知情同意书。本研究经由德宏州人民医院医学伦理委员会批准通过。

表1 两组基线资料比较 [n（%）/（±s）]

表1 两组基线资料比较 [n（%）/（±s）]

组别 例数 性别 年龄（岁） 病程（年） 疾病类型男女慢性活动性胃炎 胃溃疡 十二指肠溃疡研究组 48 29（60.42） 19（39.58） 41.62±4.70 5.36±0.59 10（41.30） 23（34.78） 15（41.30）对照组 48 26（54.17） 22（45.83） 41.98±4.34 5.51±0.75 8（37.78） 26（35.56） 14（37.78）χ2/t 0.383 0.390 1.089 0.440 P 0.536 0.698 0.279 0.802

1.2 纳入与排除标准

纳入标准： ①胃镜活检胃黏膜快速尿素酶试验、13C 呼气试验结果符合《2022 中国幽门螺杆菌感染治疗指南》[4]中幽门螺杆菌感染的诊断标准；②既往未行正规治疗且依从性良好。

排除标准： ①存在严重心、肝、肺、肾等器质性病变；②存在恶性肿瘤、严重贫血、多器官功能障碍；③有消化道手术史；④存在智力、听力、视力、意识障碍影响结果评估； ⑤入组前4 周内有铋剂、H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂、抗生素使用史；⑥住院时间<48 h；⑦对兰索拉唑、阿莫西林成分不耐受；⑧有精神疾病史、家族遗传病史；⑨病历资料或随访记录残缺。

终止标准：①患者主动要求退出研究；②依从性不佳，无法按照医嘱完成治疗；③治疗期间出现其他疾病干扰研究结果；④治疗期间出现未知或严重的药物不良反应。

1.3 方法

对照组采用常规四联方案（兰索拉唑+枸橼酸铋钾+阿莫西林+甲硝唑）治疗，兰索拉唑肠溶片（生产企业：扬子江药业有限公司，国药准字H20065186），30 mg/次，2 次/d；阿莫西林分散片（生产企业：湖南科伦有限公司生产，国药准字H43022211），1 g/次，2 次/d；枸橼酸铋钾片（生产企业：石家庄华诺制药股份有限公司，国药准字H20043817），0.6 g/次，2 次/d；甲硝唑片（生产企业：湖北美宝药业股份有限公司，国药准字H42020752），0.4 g/次，3 次/d，连续口服14 d。

研究组采用高剂量兰索拉唑联合阿莫西林二联疗法治疗，兰索拉唑和阿莫西林同对照组，兰索拉唑30 mg/次，4 次/d，分别于三餐后及入睡前用药，用药间隔>4 h；阿莫西林0.75 g/次，4 次/d，连续口服14 d。

1.4 观察指标

①采用意向性分析（ITT 分析）和符合方案分析（PP 分析）两种方法评估疗效，其中意向性分析是对所有具有有效试验结果的受试者数据进行分析，除了包含在试验终点的结果分析中之外，还应包括经随机化分配的受试者因某些原因在接受一段时间试验而中止者，或者转移到另一种处理的受试者。符合方案分析是对符合试验方案、依从性好且完成试验过程的受试者进行分析[5]。幽门螺杆菌感染根除率：两组均规律口服药物14 d，停药1 个月后复查13C 呼气试验，禁食4 h，漱口后采集第1 次呼气样本，口服75 mg13C 尿素胶囊，计时30 min 后采集第2 次呼气样本，使用质谱仪分析超级准值，超级准值≥4 dpm/mmol 则为阳性，反之为阴性。阳性判定为幽门螺杆菌未根除，阴性判定为幽门螺杆菌根除，统计幽门螺杆菌根除率。幽门螺杆菌根除率= 幽门螺杆菌根除例数/总例数×100%。②症状缓解率：于治疗前和停药1 个月后对患者胃肠道症状严重程度进行评分，无症状为0 分，症状轻微不影响日常生活工作，每周症状发生次数<3 次，计1 分；症状较重，对日常生活工作有影响，每周症状发生次数3～5次，计2 分；症状严重且持续，严重影响日常生活工作，每周症状发生次数>5 次，计3 分。症状缓解率评估标准[6]：显效，治疗后评分较治疗前降低80%及以上；有效，治疗后评分较治疗前降低50%～79%；无效，治疗后评分较治疗前降低不足50%；症状缓解率=（显效+有效）例数/总例数×100%。③安全性：治疗期间，通过电话、微信等方式对两组进行随访，调查用药情况及腹泻、恶心呕吐、皮疹、腹胀腹痛等不良反应发生情况，描述不良反应是否与所用药物相关，若为药物引发的不良反应，根据最明显的一种不良反应进行统计，若出现未知或严重不良反应，需立即停药并处理。不良反应发生率=（腹泻+恶心呕吐+皮疹+腹胀腹痛）例数/总例数×100%。

1.5 统计学分析

数据纳入SPSS 19.0 软件分析，计数资料以[n（%）]表示，行χ2检验；计量资料以 （±s）表示，行t 检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组幽门螺杆菌根除率比较

研究组2 例失访，完成46 例；对照组2 例因依从性差退出，1 例失访，完成45 例。按意向性分析（ITT 分析），研究组幽门螺杆菌根除率较对照组高，差异有统计学意义（P<0.05）。按符合方案分析（PP 分析），研究组幽门螺杆菌根除率仍较对照组高，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组幽门螺杆菌根除率比较 [n（%）]

2.2 两组症状缓解率比较

按符合方案分析，两组症状缓解率比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

表3 两组症状缓解率比较 [n（%）]

2.3 两组不良反应发生率比较

两组腹泻、恶心呕吐、皮疹、腹胀腹痛等不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表4。

表4 两组不良反应发生率比较 [n（%）]

3 讨论

幽门螺杆菌感染可导致慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、胃癌等消化道疾病，且在慢性胃炎向胃癌的演变路径中，幽门螺杆菌感染也起到先导作用[7]。根除幽门螺杆菌感染是防治胃病发生与发展的关键，相关共识均指出，无论患者有无症状或有无并发症，幽门螺杆菌感染均是一种感染性疾病，无症状感染者同样应该是根除对象[8]。目前根除幽门螺杆菌的方案众多，但只有少数方案根除率高，且不良作用少，基于质子泵抑制剂的联合治疗方法属于临床一线治疗方案[9]。最新诊疗指南对于初次幽门螺杆菌感染和再次根除治疗的患者均推荐铋剂四联疗法（强推荐）[4]。但该方法幽门螺门菌根除失败率较高，其原因与幽门螺杆菌耐药、幽门螺杆菌定植在胃底和窦体交界处不易清除、用药依从性差、治疗不规范等因素有关，其中幽门螺杆菌耐药逐年上升是导致根除失败的主要原因[10]。基于此，我国最新指南也建议使用质子泵抑制剂联合阿莫西林高剂量二连疗法治疗（弱推荐）。

质子泵抑制剂联合阿莫西林高剂量二连疗法治疗对抑酸强度的要求更高，在诸多抗生素药物中，阿莫西林则属于青霉素属抗生素，其可以抑制病菌黏肽酶活性，使细胞壁膨胀、裂解，从而杀灭病原菌，该药物有广谱抗菌作用，联合质子泵抑制剂可以提高幽门螺杆菌根除率[11]。质子泵抑制剂的选择方面，则推荐使用兰索拉唑。兰索拉唑是近年使用频繁的第二代质子泵抑制剂，其作用于胃壁细胞H+/K+-ATP 酶系统，通过特异性抑制作用阻断胃壁细胞分泌胃酸，从而降低胃pH 值，减轻胃酸对胃黏膜的损伤与刺激，且其可以减轻炎性浸润，降低炎性因子水平，促进炎性反应消退与黏膜修复[12]。此外，兰索拉唑属于苯并咪唑衍生物，其相对奥美拉唑生物利用度更高，药效持续时间更长，可以发挥长效抑酸的目的[13]。

本研究结果显示，无论是ITT 分析或PP 分析，研究组幽门螺杆菌根除率均较对照组高（P<0.05），提示高剂量质子泵抑制剂联合阿莫西林可以提高幽门螺杆菌根除率。分析原因可能是质子泵抑制剂的使用剂量与时间间隔极大影响胃内pH 值，高频率给予兰索拉唑可以加强抑酸作用，延长胃内pH值>6 的时间，避免弱酸环境加速阿莫西林降解，提高阿莫西林的有效血药浓度，强化阿莫西林的抗菌作用[14-15]；同时也能提升胃黏膜及十二指肠黏膜的血流量，提高胃肠黏膜内前列腺素E 水平，实现保护胃肠黏膜的目的[16]。另外，部分患者可能存在抗生素耐药情况，增加兰索拉唑的药物剂量可以提高抑酸能力，保证幽门螺杆菌根除率，疗效更高[17]。本次研究同时加大阿莫西林用量，阿莫西林杀菌效果具有pH 依赖性与时间依赖性，增加阿莫西林的使用频次，可以维持阿莫西林药物浓度，使药物浓度保持在最小抑菌浓度以上的时间更长[18]。

在本研究中，两组症状缓解率比较，差异无统计学意义（P>0.05），表明不论何种剂量质子泵抑制剂均有治疗效果，可以改善幽门螺杆菌感染症状。在安全性方面，张晚晴等[19]研究指出，采用双倍剂量质子泵抑制剂联合阿莫西林二联治疗幽门螺杆菌初治失败患者，不良反应发生率为4.41%，均无严重不良反应发生。本研究中，两组腹泻、恶心呕吐、皮疹、腹胀腹痛等不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），与上述研究结论趋于一致，提示高剂量兰索拉唑的应用不会增加不良反应发生率。究其原因是因为本次治疗仅选用质子泵抑制剂与阿莫西林两种药物，摒弃了甲硝唑、枸橼酸铋钾等药物不良作用较多的药物，避免患者因不耐受不良反应停药，保证患者治疗依从性，切实提高幽门螺杆菌根除率[20]。

综上所述，高剂量兰索拉唑联合阿莫西林二联疗法可提高幽门螺杆菌根除率，改善临床症状，且无明显不良反应，值得临床应用。