血清CRP、CysC、Hcy水平在缺血性脑卒中患者预后中的预测价值分析

朱 斌

（淄博市中心医院检验科，山东 淄博，255036）

缺血性脑卒中（IS）的病死率和致残率极高，目前已经成为我国第一致死疾病[1]。因此，寻找高灵敏度、高特异性、可用于评价IS 预后的血清学标志物，对于提高IS 的生存质量具有重要意义。动脉粥样硬化是IS 发病的关键环节，其致病机制尚不明确，同型半胱氨酸（Hcy）是一种重要的人体非必须氨基酸，其合成途径为蛋氨酸转化而来，既往研究发现，Hcy 高表达时，机体内炎性因子显著升高，并可诱导血管重塑，导致缺血性脑卒中发生[2]。胱抑素C（CysC）作为一种内源性半胱氨酸蛋白酶抑制因子，在脑缺血后脑损伤中发挥着重要作用，其参与多种炎性反应，亦是IS 的致病因素之一。超敏C 反应蛋白（CRP）是临床上常见的炎性反应指标，CRP可通过激活补体系统，引起炎性介质的释放，进而损伤血管内皮细胞，导致动脉粥样硬化发生。基于此，本研究拟通过检测缺血性脑卒中患者Hcy、CysC、CRP 水平，分析其与缺血性脑卒中预后的相关性，为缺血性脑卒中预防和治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究选取2021 年1 月—2022 年3 月淄博市中心医院收治的IS 患者作为研究对象，共100 例符合标准的患者被纳入研究，包括男性55 例、女性45 例；年龄41～78 岁，平均年龄（65.17±6.28）岁；BMI（23.20±1.40）kg/m2；有糖尿病病史18 例、高血压病史39 例。将100 例IS 患者依据神经功能缺损程度分成三组，分别为：轻度缺损组（n=28）、中度缺损组（n=32）和重度缺损组（n=25）三组。根据脑梗死面积分成三组，分别为小面积梗死组（n=36）、中等面积梗死组（n=38）和大面积梗死组（n=26）三组。根据预后情况分成两组，分别为预后良好（n=62）、预后不良（n=38）两组。另选取100 例同期的健康体检者作为对照组，包括男性56 例、女性44 例；年龄42～76 岁，平均年龄（65.24±6.23）岁；BMI（23.18±1.41）kg/m2；有糖尿病病史17 例、高血压病史40 例。IS 组与对照组资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），有可比性。所有研究对象自愿配合本研究并签署知情同意书。本研究经淄博市中心医院医学伦理委员会的批准。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 IS 患者

纳入标准：①临床表现典型，如面部偏斜、偏瘫等，并通过MRI 及CT 确诊为缺血性脑卒中；②初次发病；③完备的病例资料。

排除标准：①既往有脑血管病史者；②合并有血液系统疾病者；③肝肾功能不全者；④癌症患者；⑤患精神类疾病者。

1.2.2 健康体检者

纳入标准：①均经体检未发现病变；②年龄>18 岁。

排除标准：①近3 个月内有输血史者；②近3 个月服用抗生素、维生素B12、维生素B6、叶酸、抗凝、抗血小板、免疫抑制剂和激素类药物者。

1.3 临床分期依据

依据美国国立卫生研究院卒中量表[3]（NHISS）评定患者的神经功能损害程度，评定由同一位医师完成，<5 分、5～20分、>20 分别表示轻度缺损、中度缺损、重度缺损。依据颅脑CT 的检查结果反应的梗死灶直径大小评定患者的梗死程度，<1.5 cm、1.5～5.0 cm、>5.0 cm 分别表示小面积梗死、中面积梗死、大面积梗死。采用90 d 改良版Rankin 量表[4]（mRS）评定患者的预后情况，≤2、>2 分别表示预后良好、预后不良。

1.4 方法

采集患者空腹静脉血5 mL，离心后分离血清（3 500 r/min，离心10 min，离心半径15 cm），采用免疫比浊法测定血清CRP（试剂盒购自深圳迈瑞生物科技有限公司），采用酶循环法测定Hcy 水平（试剂盒购自四川迈克生物科技有限公司），采用乳胶增强免疫比浊法检测CysC 水平（试剂盒购自重庆中元汇吉生物科技有限公司）所有操作均按照试剂说明书进行，且由高年资技师完成上述操作。

1.5 统计学分析

所有数据均采用SPSS 26.0 进行分析。计量资料（符合正态分布）用（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，采用t 检验；计数资料用[ n（%）]表示，采用χ2检验。采用受试者工作特征曲线（ROC）评价各指标对患者预后预测价值。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 IS 组与健康对照组CRP、CysC、Hcy 水平比较

与对照组相比，IS 组CRP、CysC、Hcy 水平均显著高于健康对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 S 组与健康对照组CRP、CysC、Hcy 水平比较 （±s）

表1 S 组与健康对照组CRP、CysC、Hcy 水平比较 （±s）

组别 例数 CRP（mg/L） CysC（mg/L） Hcy（μmol/L）IS 组 100 12.77±2.97 1.17±0.34 17.64±2.44健康对照组 100 4.57±1.38 0.80±0.16 10.58±1.78 t 25.039 3.061 23.375 P<0.001 0.003 <0.001

2.2 不同神经功能缺损程度IS 患者CRP、CysC、Hcy 水平比较

三组不同神经功能缺损程度IS 患者CRP、CysC、Hcy 水平比较，差异有统计学意义（P<0.05），两两比较后发现，重度缺损组上述指标水平显著高于轻度、中度缺损组，且中度缺损组水平高于轻度缺损组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 不同神经功能缺损程度IS 患者CRP、CysC、Hcy 水平比较 （±s）

表2 不同神经功能缺损程度IS 患者CRP、CysC、Hcy 水平比较 （±s）

注：与轻度缺损组比较，*P<0.05；与中度缺损组比较，#P<0.05。

组别 例数 CRP（mg/L） CysC（mg/L） Hcy（μmol/L）轻度缺损组 35 1.83±0.57 0.83±0.21 11.36±1.63中度缺损组 40 4.77±1.31* 1.10±0.23* 14.92±2.10*重度缺损组 25 13.50±3.10*# 1.35±0.37*# 19.91±2.74*#F 326.062 28.411 116.845 P<0.001 <0.001 <0.001

2.3 不同脑梗死面积IS 患者CRP、CysC、Hcy 水平比较

三组不脑梗死面积IS 患者CRP、CysC、Hcy 水平比较，差异有统计学意义（P<0.05），两两比较后发现，大面积脑梗死组上述指标水平显著高于小面积、中等面积组，且中等面积组水平高于小面积组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 不同脑梗死面积IS 患者CRP、CysC、Hcy 水平比较 （±s）

表3 不同脑梗死面积IS 患者CRP、CysC、Hcy 水平比较 （±s）

注：与小面积梗死组比较，*P<0.05；与中度缺损组比较，#P<0.05。

组别 例数 CRP（mg/L） CysC（mg/L） Hcy(μmol/mL)小面积梗死组 36 1.90±0.54 1.10±0.22 12.85±3.20中等面积梗死组 38 4.87±1.20* 1.34±0.24* 17.84±3.49*大面积梗死组 26 13.87±2.96*# 1.60±0.26*# 20.58±3.89*#F 388.318 33.380 39.789 P<0.001 <0.001 <0.001

2.4 不同预后IS 患者CRP、CysC、Hcy 水平比较

与预后良好组相比，预后不良组CRP、CysC、Hcy 水平均显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

表4 不同预后IS 患者CRP、CysC、Hcy 水平比较 （±s）

表4 不同预后IS 患者CRP、CysC、Hcy 水平比较 （±s）

组别 例数 CRP（mg/L） CysC（mg/L） Hcy(μmol/mL)预后良好组 62 15.70±3.77 0.82±0.14 9.51±2.87预后不良组 38 20.18±4.15 1.61±0.20 21.54±3.75 t-5.550 -23.207 -18.075 P<0.001 <0.001 <0.001

2.5 CRP、CysC、Hcy 对IS 患者预后预测价值分析

ROC 曲线分析显示，CRP、CysC、Hcy、联合检测对IS 患者预后的AUC 分别为0.775、0.790、0.854、0.922，联合检测的预测价值优于单指标检测，差异有统计学意义（P<0.05），见表5、图1。

图1 CRP、CysC、Hcy 对IS 患者预后的ROC 曲线分析

表5 CRP、CysC、Hcy 对IS 患者预后预测价值分析

3 讨论

IS 是由于脑部血氧供应障碍而导致的一种脑血管疾病，好发于中老年。随着人口老龄化及生活方式的变化，该病发病率呈逐年递增趋势，且年轻人占比越来越多，因此，对该病进行早期诊治，对控制病情发展、改善预后至关重要[5]。本研究拟以CRP、CysC、Hcy 为切入点，通过对IS 患者血清CRP、CysC、Hcy 的检测，探讨其与IS 患者预后的相关性。

CRP 是反映炎性反应的常用指标，其可以促进单核细胞分泌组织因子，从而造成人体的凝血纤溶系统失衡，增加脑血管缺血性事件发生率。此外，血清CRP 自身亦能促进斑块内巨噬细胞对低密度脂蛋白的吸收及形成泡沫细胞，泡沫细胞可以沉积于血管壁，形成正常低密度脂蛋白受体所不能识别的脂质斑，脂质斑块可结合清道夫受体，消耗大量胆固醇，并在多种趋化因子作用下诱导血小板聚集，形成微量凝血酶，使血管壁弹性降低，加重脑动脉粥样硬化程度，同时，缺血性卒中患者C 反应蛋白水平升高，全身炎性反应越明显，这将进一步加重脑缺血损伤，激活自由基和水解酶的破坏过程，进一步加重病情，影响预后[6]。CysC 为半胱氨酸蛋白酶抑制剂，可作为肾小球滤过功能的标志物。最近的一项研究发现，高胱抑素C 水平可能是发生IS 风险的一个重要指标。有研究[7]通过分析840 例IS 的数据得出结论，每增加1 单位CysC，IS 的发生率增加1.16 倍，但其确切机制尚不清楚。CysC 的表达失调与多种炎性反应、心血管疾病的发生发展关系密切。文献表明，Cys-C 与动脉粥样硬化关系密切，且Cys-C 可以通过炎性反应、血管重塑等途径参与动脉粥样硬化过程[8]。已有文献报道，Cys-C 可通过介导炎性反应、血管内皮损伤等方式影响IS 的进展，并可作为IS 患者病情进展的标志物，此外，CysC 通过多种途径，比如诱导和增强外膜成纤维细胞的能力，从而影响颈动脉的弹性，或刺激血管平滑肌细胞分泌组织蛋白酶S 和K 等，导致血管壁损伤，最终导致动脉粥样硬化的发生[9]。Hcy 属甲硫氨酸代谢产物，主要来源于蛋氨酸的去甲基化，是一类稳定的、有神经毒性的代谢产物。有报道显示，Hcy 可以作为一种监控动脉粥样硬化斑块产生的标志物，其主要致病机制是介导氧化应激、血管内皮受损从而引发动脉粥样硬化，进而诱导IS 发生[10]。有研究显示，Hcy 是IS 的独立危险因素，Hcy 的增加会加速动脉粥样硬化的进展，从而导致颈动脉的内膜变厚，且其水平升高可损伤血管内皮细胞、血管壁结构，影响脂代谢，促进血管动脉粥样硬化的形成，导致凝血或血栓形成，并导致相关的心脑血管疾病发生[11]。本研究结果发现，IS 组CRP、CysC、Hcy 水平均显著高于健康对照组（P<0.05），表明与IS 的发病密切相关。本研究根据IS 患者神经缺损程度、脑梗死大小进行分组后发现，三组不同脑梗死面积IS 患者CRP、CysC、Hcy水平比较，差异有统计学意义（P<0.05），两两比较后发现，大面积脑梗死组上述指标水平显著高于小面积、中等面积组，且中等面积组水平高于小面积组（P<0.05），三组不同脑梗死面积IS 患者CRP、CysC、Hcy 水平比较，差异有统计学意义（P<0.05），两两比较后发现，大面积脑梗死组上述指标水平显著高于小面积、中等面积组，且中等面积组水平高于小面积组（P<0.05）。提示血清CRP、CysC、Hcy 水平均与患者的神经缺损程度、脑梗死面积有密切关系，并与神经缺损严重程度、脑梗死面积大小呈正相关。研究发现，在IS 的进展过程中，由于大脑神经细胞受到损害，激发了炎性反应细胞释放机制，从而引发了CRP、CysC、Hcy 的大量分泌[12-14]。mRS 量表是评估IS 患者功能障碍的一种有效手段，评分越高的患者，功能障碍越严重，其预后也越差[15]。研究结果发现，预后不良组CRP、CysC、Hcy 水平均显著高于对照组（P<0.05）。ROC 曲线分析显示CRP、CysC、Hcy、联合检测对IS 患者预后的AUC分别为0.775、0.790、0.854、0.922，联合检测的预测价值优于单指标检测（P<0.05），提示CRP、CysC、Hcy 或是IS 的早期诊断标志物，且联合检测对IS 患者预后的预测作用非常显著。

综上所述，血清Hcy、C 反应蛋白和胱抑素C 与缺血性脑卒中患者神经功能缺损程度、脑梗死面积大小、预后情况密切相关，联合检测对患者的预后预测价值显著，值得临床应用。