胃神经内分泌癌的临床病理特征及预后分析

尚峰进 谭胜 武卫鹏 矫健 李璐璐 张浩然 仝志国 连长红

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NEN）是一种罕见的高度异质性肿瘤，起源弥漫性神经内分泌细胞系统，具有分泌生物活性胺或多肽激素的特点[1]。可发生在全身多个器官，其中以消化系统最为常见，约占所有NEN 的55%[2]。胃神经内分泌肿瘤（gastric neuroendocrine neoplasm，G-NEN），占所有NEN 的7%，发病率约为3/100 万，近年来随着内窥镜技术的发展，该疾病的检出率明显提高[3]。根据2019年世界卫生组织（WHO）第5 版消化系统肿瘤分类中的NEN 的分级标准，G-NEN 可分为低转移性、高分化的胃神经内分泌瘤（gastric neuroendocrine tumor，GNET）；高转移性、低分化的胃神经内分泌癌（gastric neuroendocrine carcinoma，G-NEC）和胃混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（gastric mixed neuroendocrine and non-neuroendocrine，G-MiNEN）3 类；其中，G-MiNEN 绝大多数为胃混合性腺-神经内分泌癌（gastric mixed adenoendocrine carcinoma，G-MANEC）。既往研究表明G-NET 患者较G-NEC 和G-MANEC患者的预后更好，G-NEC 和G-MANEC 侵袭性强且易发生转移，均为恶性[4]。目前，对NEN 的研究主要聚焦在良性的G-NET，对恶性的G-NEC 和GMANEC 的研究较少。本研究拟通过回顾性研究，以胃腺癌为对照，分析总结G-NEC 和G-MANEC 的临床病理特征、总生存期（overall survival，OS）及影响患者预后的相关因素，旨在加深对该疾病的认识，以期为临床工作提供指导。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2015 年5 月至2023 年5 月于长治医学院附属和平医院就诊并行手术治疗的74 例GNEC、G-MANEC 患者的临床和病理资料（实验组）。纳入标准：1）年龄18～75 岁；2）经手术病理或胃镜病检证实为G-NEC、G-MANEC 和胃腺癌；3）有完整的临床、病理及随访资料。排除标准：1）合并其他恶性肿瘤的患者；2）有严重的肝肾功能不全的患者；3）残胃癌；4）合并肝硬化、肾病综合征等可引起白蛋白降低的患者。根据上述标准，共纳入67 例。其中G-NEC组46 例，G-MANEC 组21 例。另选取2018 年1 月至2019 年5 月在本院就诊的394 例胃腺癌患者作为对照组。本研究通过医院伦理委员会的批准（批件号：2023038），全部患者及家属均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 病理资料与诊断标准 按2019 年WHO 第5版消化系统肿瘤分类中的NEN 的分级标准，恶性的NEN 可分为G-NEC、G-MiNEN，本研究中的GMiNEN 全部为MANEC[5]。所有标本均进行突触素（synaptophysin，Syn）、嗜铬素A（chromogranin A，CgA）、Ki-67 免疫组织化学染色，且MANEC 的诊断标准为各自成分的占比>30%。NEN 和胃腺癌的TNM 分期采用美国癌症联合委员会（AJCC）第8 版癌症分期系统[6]。

1.2.2 观察指标 收集67 例G-NEC、G-MANEC 患者和394 例胃腺癌患者的性别、年龄、术前血红蛋白、白蛋白、糖类抗原199（CA19-9）、癌胚抗原（CEA）；肿瘤病理相关信息：肿瘤最大径、位置、浸润深度、淋巴结转移数、远处转移、TNM 分期、神经侵犯、脉管侵犯；治疗方式：手术切除方式等。

1.2.3 随访 所有患者均采用门诊复查或电话的方式进行随访，随访信息包括血常规、肝功能、CT 和肿瘤标志物。记录患者术后的生存质量及复发情况。随访起点为患者确诊为G-NEC、G-MANEC 或胃腺癌。末次随访时间为2023 年8 月。主要终点观察指标为OS，其定义为病理确诊至患者死亡或末次随访的时间。

1.3 统计学分析

采用SPSS 26.0 软件进行统计学分析。计数资料用频数（构成比）表示，采用χ2检验比较组间差异。采用Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，Log-rank 检验分析组间生存率差异。风险比（HR）和95%CI 表示死亡风险，Cox 回归模型分析预后危险因素。以P<0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 G-NEC、G-MANEC 和胃腺癌患者的病理资料和生存比较

67 例实验组患者和394 例对照组患者中，两组在确诊年龄、术前血红蛋白、血清白蛋白、肿瘤大小、肿瘤位置、神经侵犯、脉管侵犯、肿瘤浸润深度、淋巴结转移、TNM 分期、术后远处转移、手术切除方式方面比较差异均有统计学意义（P<0.05）；而在性别、术前CA19-9、CEA 方面比较差异无统计学意义（P>0.05，表1）。与对照组相比，实验组患者年龄更大，术前更易发生贫血和低白蛋白。在病理特征方面，实验组患者的肿瘤更大，更易侵犯神经和脉管，肿瘤浸润深度更深，淋巴结转移数更多，TNM 分期更晚，术后更易发生远处转移，因为G-NEC、G-MANEC 好发于胃贲门部，因此手术方式以近端胃切除为主。67 例实验组患者的中位生存时间为35 个月。两组患者的生存分析比较差异具有统计学意义（P=0.001，图1）。

图1 胃恶性NEN 和胃腺癌患者的生存分析比较

表1 胃恶性NEN 和胃腺癌患者的一般资料和病理资料

2.2 G-NEC 和G-MANEC 的临床资料和生存对比

在67 例实验组患者中，G-NEC 组46 例，GMANEC 组21 例。两组患者在确诊年龄、性别、术前CA19-9、CEA、术前血红蛋白、血清白蛋白、肿瘤大小、肿瘤位置、神经侵犯、脉管侵犯、肿瘤浸润深度、淋巴结转移、TNM 分期、术后远处转移、胃切除方式方面比较差异均无统计学意义（P>0.05，表2）。GNEC 和G-MANEC 的中位生存时间分别为30、31 个月，两组患者的生存时间比较差异无统计学意义（P=0.212，图2）。

图2 G-NEC 和G-MANEC 患者的生存分析比较

表2 G-NEC 和G-MANEC 患者的一般资料和病理特征比较

2.3 G-NEC、G-MANEC 患者的生存及危险因素分析

对67 例实验组患者进行随访，截至末次随访时间，26 例生存，41 例死亡，OS 率为38.9%。单因素分析结果显示：年龄、术前血清白蛋白、术前CEA、淋巴结转移数、TNM 分期、术后远处转移与患者的预后有关；然后将单因素分析具有统计学意义的指标纳入多因素分析，结果显示：年龄、术前血清白蛋白、TNM 分期、术后远处转移是影响G-NEC、G-MANEC 患者的独立因素（表3）。

表3 胃恶性NEN 肿瘤的生存相关单、多因素Cox 回归分析

3 讨论

G-NEN 是一种罕见的特殊类型胃癌，起病隐匿且缺乏特异的临床特征。在机制上，遗传基因改变（特别是DNA 修复基因的改变）在NEN 致癌过程中发挥了重要作用，而这些患者通常有癌症家族史和功能性神经网络[7]。目前，尽管G-NEN 检出率显著提升，但仍缺乏相应的大数据、多中心的高级别循证医学证据，这给临床诊治带来了挑战。

本研究G-NEC、G-MANEC 患者的中位发病年龄为65 岁，男女比例为5.7∶1.0，主要位于胃上部55例（82.1%），肿瘤平均大小为4.5 cm，早期患者（Ⅰ期）仅4 例（6%），术前低血清白蛋白43 例（64.2%），提示该疾病好发于老年男性的胃上部，直径较大，术前血清白蛋白低，确诊时多处于进展期且术后易发生远处转移，与既往研究结果一致[8]。在预后分析中，肿瘤的大小、位置和性别与患者的预后无相关，年龄、血清白蛋白、肿瘤分期和远处转移是患者预后的独立危险因素。在术后远处转移的患者中，以肝转移（n=11）为主。此外，术前血清白蛋白可以作为一种快捷、准确的检查手段，对G-NEC、G-MANEC 患者的预后有一定的参考意义。魏建明等[9]研究表明，性别是G-NEC、GMANEC 的独立影响因素，这可能和女性的内分泌系统及激素有关。单因素分析结果显示，除了上述影响因素外，淋巴结转移数也与患者预后有关，与既往研究结果相似[10]。本研究首次将术前白蛋白、血红蛋白、CEA、CA-199 纳入G-NEC、G-MANEC 的研究指标，并得到阳性结果。值得注意的是术前CEA 可以影响患者的预后，但未查到相关报道，这可能和纳入样本不典型、样本量少等因素有关。

67 例G-NEC、G-MANEC 与394 例胃腺癌的病理特征比较结果显示，在首诊年龄、术前血红蛋白、血清白蛋白、肿瘤大小、肿瘤位置、神经侵犯、脉管侵犯、肿瘤浸润深度、淋巴结转移、TNM 分期、术后远处转移、胃切除方式方面比较差异均有统计学意义，提示该疾病的患者比胃腺癌患者的恶性程度更高，预后更差，与既往研究结果一致[11]。这可能和肿瘤细胞的来源不同有关，胃腺癌主要来源于上皮细胞[12]，而NEN主要来源于分泌细胞。因此，不同病理类型胃肿瘤有显著的生物学行为差异，预后也不同，明确病理类型对选择治疗方案至关重要。进一步分析结果显示GNEC 和G-MANEC 在病理特征方面无显著性差异，两组患者的预后分析中无显著性差异，这提示G-NEC、G-MANEC 在临床治疗中可以不进行区分，与既往研究[13-14]一致。而另有报道[15-16]MANEC 较NEC 的预后更差，且影响两者OS 的独立因素不同。这可能与NEC 的细胞亚型和MANEC 的分子亚型，以及两者的组成成分有密切关系。本研究NEC 以小细胞型为主，但病理结果未对MANEC 进行详细的分型。由此可见，NEC 和MANEC 的精确分型及主要成分的鉴定对治疗和评估预后有极大的价值。

有研究表明[17]，手术切除可以明显提高患者的OS，而对术前发生远处转移的患者在行原发灶+转移灶根治切除（R0）也可提高患者的生存率。在本研究中，NEC、MANEC 在确诊时以Ⅱ、Ⅲ期为主，以手术为主、化疗为辅进行综合治疗。对于临床表现以潮红和腹泻等类癌综合征为主的症状可使用SSAs（奥曲肽、拉雷肽），可改善70%～80%的患者症状[1]。本研究病例均未出现以上症状，故均未接受SSAs 治疗。铂/依托泊苷通常被用作一线化疗方案，其有效率可达30%～50%。此外，以伊立替康为基础的治疗正逐渐成为NEC 的一种潜在选择，但疗效仍不理想[18]。在本研究中，67 例手术患者接受化疗的有55 例（82%）。其中使用依托泊苷+奥沙利铂/奈达铂方案化疗33 例，使用COX 方案（奥沙利铂+替吉奥）化疗15 例，使用5-氟尿嘧啶+奥沙利铂方案化疗2 例，使用奥沙利铂化疗5 例，但其患者的OS 比较无显著性差异，与既往研究结果相似[19]。化疗效果的差异和患者的个体、地区等因素有关，其次还和回顾性研究产生的偏倚有关。近期，Griger 等[20]利用基因组学发现MYC 家族成员在G-NEC 中的作用，并通过药理试验揭示了奥利司他/TVB-2 640 与维诺雷宾、多西他赛联合治疗下表现出协同作用，为G-NEC 的治疗提供新思路。

本研究存在一定局限性：研究样本较少，且为单中心回顾性研究，存在一定的选择性偏倚；未进行对比G-NEC 与G-MANEC 对化疗方案的敏感程度。综上所述，G-NEC、G-MANEC 较胃腺癌患者的预后差，临床上更需重视术后远处转移。G-NEC 与GMANEC 的病理特征和生存分析无显著性差异，预示着两者可能来源于同一细胞。针对可明显改善GNEC、G-MANEC患者预后的化疗方案目前仍缺乏显著疗效、仍需更高级别的循证医学探讨。

本文无影响其科学性与可信度的经济利益冲突。