单灶性甲状腺乳头状癌中央区淋巴结转移的影响因素及其临床预测价值

樊文文 陈耀东 闫晓慧 刘利平

甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是甲状腺癌最常见的病理类型，其预后多良好，但淋巴结转移的发生率较高。是否对PTC 患者行预防性中央区淋巴结清扫临床一直存在争议，有研究［1］显示其不仅不能改善预后，还可能增加神经损伤、甲状旁腺损伤等并发症的发生率，但预防性中央区淋巴结清扫能减少PTC局部复发，且术后淋巴结病理结果有助于更科学的TNM分期，以指导后续治疗［2］。中央区淋巴结位置隐匿，超声准确探查有一定局限。目前关于PTC中央区淋巴结转移（central lymph node metastasis，CLNM）的研究较多，但结果不尽相同。本研究仅针对单灶性PTC，有效避免了同一患者多发结节对诊断结果的干扰，且纳入病例均行治疗性或预防性中央区淋巴结清扫，可以较大程度地提高诊断准确率，同时纳入临床资料和超声指标，旨在分析PTC 患者CLNM 的影响因素，探讨其临床预测价值。

资料与方法

一、研究对象

选取2018 年1 月至2023 年2 月我院经手术病理证实的PTC患者290例，男61例，女229例，年龄18~74岁，平均（44.78±11.74）岁。根据有无CLNM 分为转移组114 例和无转移组176 例。纳入标准：①年龄>18 岁；②均为单灶性PTC；③均行常规超声和超声造影检查；④手术方案包含治疗性或预防性中央区淋巴结清扫；⑤临床资料完整。排除标准：①结节伴影响常规超声及超声造影观察的粗大钙化；②甲状腺二次手术患者。本研究经我院医学伦理委员会批准，伦审号：［2019］伦审字（SK015）号，所有患者均知情同意。

二、仪器与方法

1. 仪器与试剂：使用GE Logiq E 9 和西门子Acuson Sequoia 彩色多普勒超声诊断仪，线阵宽频探头，频率4~18 MHz；配备高保真调幅超声造影功能。造影剂使用SonoVue（意大利博莱科公司），使用前注入5.0 ml生理盐水振荡摇匀备用。

2.超声检查：患者取仰卧位，充分暴露颈部。先行常规超声检查，确定目标结节，于横纵切面观察并记录结节最大径、成分、回声水平、回声均匀性、边缘、纵横比、微钙化，同时观察甲状腺腺体回声。选取目标结节最佳显示切面，包括结节及部分周围甲状腺腺体，然后行超声造影检查。经肘静脉团注1.5 ml 造影剂混悬液，立即用5.0 ml生理盐水冲管，实时连续观察目标结节的增强程度、增强均匀性及结节周围甲状腺被膜连续性，记录并储存动态图像。由2 名经验丰富的超声医师在不知手术病理结果情况下进行图像分析，如出现分歧协商一致。

3.临床资料收集：记录患者性别、年龄、是否合并桥本氏甲状腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT）。

三、统计学处理

应用SPSS 26.0 统计软件，计数资料以频数表示，采用χ2检验或Fisher 精确检验。应用多因素Logistic回归分析筛选单灶性PTC 患者CLNM 的独立影响因素。绘制受试者工作特征（ROC）曲线评估各独立影响因素联合应用预测单灶性PTC 患者CLNM 的诊断效能。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、两组临床资料比较

转移组与无转移组性别、年龄、是否合并HT 比较差异均有统计学意义（均P<0.05）。见表1。

表1 转移组与无转移组临床资料比较例

二、两组常规超声和超声造影检查结果比较

常规超声检查显示，转移组与无转移组结节最大径、成分、回声均匀性、纵横比、微钙化比较差异均有统计学意义（均P<0.05）；两组回声水平、边缘比较差异均无统计学意义。超声造影检查显示，转移组与无转移组结节周围甲状腺被膜连续性、增强程度、增强均匀性比较差异均有统计学意义（均P<0.05）。见表2和图1，2。

图2 转移组患者（男，24岁，未合并HT）超声图和病理图

表2 转移组与无转移组常规超声和超声造影检查结果比较例

三、多因素Logistic回归分析

将两组比较差异有统计学意义的临床资料和超声指标纳入多因素Logistic 回归分析，结果显示男性、年龄<35岁、结节最大径≥1.0 cm、微钙化、结节周围甲状腺被膜中断均为单灶性PTC患者CLNM的独立危险因素，HT为CLNM的独立保护因素（均P<0.05）。见表3。

表3 单灶性PTC患者CLNM的多因素Logistic回归分析

四、ROC曲线分析

基于多因素Logistic 回归对各独立影响因素进行联合应用，ROC 曲线分析显示，其预测单灶性PTC 患者CLNM 的曲线下面积为0.864（95% 可信区间：0.823~0.906），灵敏度为86.0%、特异度为76.1%。见图3。

图3 各独立影响因素联合应用预测单灶性PTC 患者CLNM 的ROC曲线图

讨论

PTC是临床最常见的甲状腺癌，预后多良好，但淋巴结转移的发生率较高，其局部复发与淋巴结转移密切相关［3］。既往研究［1-2］对PTC 患者是否行预防性中央区淋巴结清扫存在争议，但对于高度怀疑有淋巴结转移的PTC 患者应根据初始风险评估进行科学合理的淋巴结清扫。由于中央区淋巴结位置隐匿，超声对其探查受限，因此，术前准确评估PTC 患者有无CLNM至关重要。目前，关于PTC发生CLNM 的研究较多，但集中于分析常规超声指标，且多未区分单灶、多灶。本研究仅针对单灶性PTC，同时纳入临床资料及常规超声、超声造影指标，多角度分析单灶性PTC 患者CLNM的影响因素，探讨其临床预测价值。

美国癌症联合委员会第8 版关于甲状腺癌TNM分期系统中将年龄分界调整为55岁［4］，既往研究［5-8］关于CLNM 年龄截点的报道不一，但均认为年轻患者更容易发生CLNM。因此本研究另外加入35 岁这一截点，将年龄以35 岁、55 岁为界分为3 组，结果显示年龄<35 岁为单灶性PTC 患者CLNM 的独立危险因素（OR=6.542，P<0.001），分析原因可能与年轻患者肿瘤进展较快且易被忽视有关。本研究还发现男性是单灶性PTC患者CLNM的独立危险因素（OR=6.368，P<0.001），与既往研究［5-8］结果一致，分析原因可能为男性的基础代谢率较高，更容易导致甲状腺癌快速进展并转移［7］。提示当临床遇到年龄<35 岁、男性PTC 患者时，即使超声未检出CLNM，临床也应给予高度警惕。HT 是甲状腺最常见的自身免疫性疾病，HT 背景下PTC 发生率高，但合并HT 的PTC 淋巴结转移风险目前研究［9-11］仍有争议。此外，HT患者颈部中央区通常可见多发肿大淋巴结，导致超声难以准确评估HT 背景下PTC 患者中央区淋巴结是否转移。本研究结果显示，HT为PTC患者CLNM 的独立保护因素（OR=0.312，P=0.004），分析原因可能为HT 患者甲状腺局部浸润的巨噬细胞、B细胞、T细胞产生的抗体在损伤正常甲状腺细胞的同时也抑制肿瘤细胞的生长，阻止其扩散［9］。

既往研究［8］认为结节最大径>1.0 cm 时应行预防性中央区淋巴结清扫。另有研究［7］认为PTC结节最大径>0.5 cm易发生CLNM，这可能与各研究中纳入结节大小有关。本研究结果显示，PTC结节最大径<1.0 cm、1.0~2.0 cm、≥2.0 cm 淋巴结转移率逐渐升高（分别为22.1%、59.0%、77.1%），提示PTC 结节越大，侵袭性越强，越容易发生淋巴结转移。本研究结果还发现，结节最大径≥1.0 cm 是单灶性PTC 患者CLNM 的独立危险因素，与上述研究［7-8］结论一致。另外，本研究转移组与无转移组结节纵横比<1、回声不均匀比较差异均有统计学意义（均P<0.001），分析原因可能为随着PTC结节增大，纵横比<1、回声不均匀占比越高，而结节越大越容易发生淋巴结转移。本研究认为微钙化是PTC患者CLNM 的独立危险因素（OR=9.923，P<0.001），与既往研究［8］结果相似，提示微钙化对预测PTC 患者CLNM 具有一定价值。但本研究仅观察了有无微钙化，未进一步根据其数目及分布情况细化研究。甲状腺被膜受侵是PTC 侵袭性表现之一，但常规超声观察甲状腺被膜连续性的准确性不高，研究［12］认为超声造影观察甲状腺被膜受侵的价值明显优于常规超声。本研究结果显示，结节周围甲状腺被膜中断为PTC患者CLNM的独立危险因素（OR=3.241，P=0.004），分析原因可能为甲状腺被膜存在丰富的淋巴管网和血管网［13］，被膜中断提示结节可能已经向外浸润生长，易累及周围淋巴管，增加了淋巴结转移的风险。另外，本研究结果显示，转移组与无转移组PTC 结节增强程度和增强均匀性比较差异均有统计学意义（均P<0.05）。与杨克丰等［14］研究结论一致。分析原因可能为PTC多为乏血供肿瘤，但PTC 发生转移主要依赖于新生血管提供营养，此时病灶中新生血管内皮细胞不断增殖，血管网形成增加，且走行不规则。但上述两因素是否为PTC患者CLNM 的独立影响因素尚待今后进一步探讨。

本研究ROC 曲线分析显示，联合各独立影响因素预测单灶性PTC 患者CLNM 的曲线下面积为0.864，提示整体效能较高，可尝试用于临床。本研究的局限性：①为回顾性研究，病例选择可能存在偏倚；②未对结节微钙化进一步细化研究。今后需收集更多病例，进行前瞻性研究。

综上所述，男性、年龄<35岁、结节最大径≥1.0 cm、微钙化、结节周围甲状腺被膜中断、HT 均为单灶性PTC 患者CLNM 的独立影响因素，其联合应用具有重要临床预测价值。