无机金属异质结半导体在肿瘤治疗中的应用研究

贺宗炎，缪煜清，李钰皓

（上海理工大学 材料与化学学院,上海 200093）

随着社会的发展，诱导癌症产生的因素越来越多，因此癌症的发病率逐年增长，这不仅给患者带来身心的痛苦，也给社会带来了巨大的负担[1-2]。目前临床上治疗癌症的主要方法有手术、化疗、放疗等，虽然这些方法都能在一定程度上延缓肿瘤生长并缓解患者的痛苦，但均有一定的局限性[3-4]。长时间的化疗会导致肿瘤细胞产生耐药性，从而降低治疗效果，同时化疗的无差别攻击会对正常组织带来严重的毒副作用[5]。放疗中使用的放射线在杀灭病理性细胞时必须穿过邻近的正常组织。在放疗治疗的同时，正常组织也受到放射性的影响产生副作用[6]。近年来，随着催化领域的发展，研究发现通过光催化或声催化产生的活性氧可以作为治疗肿瘤的理想手段。催化过程中产生的活性氧（活性氮）物种如超氧阴离子（·O2-）、单线态氧（1O2）、羟基自由基（·OH）、烷基自由基（R·）、过氧化物和氮氧化物等[7-9]，会促使体内的活性氧水平失衡，从而引起肿瘤细胞的氧化应激，诱导DNA 损伤加速细胞凋亡[10-12]。目前已经开发出多种基于活性氧的治疗模式，其中光催化产生活性氧的治疗模式被称为光动力治疗，声催化产生活性氧的治疗模式被称为声动力治疗。

半导体材料作为催化领域的核心，其催化性能直接影响治疗疗效。传统的半导体材料在被光或声激发后发生电荷转移，电子从价带（valence band，VB）跃迁至导带（conduction band，CB）并在原来位置留下空位，这些游离的电子和空穴进一步与水或氧气接触并发生反应，从而产生活性氧。在催化过程中，一方面，半导体的禁带宽度和VB 与CB 位置直接影响材料在光或声激发下的电荷分离速度和载流子复合速度，这是决定材料催化活性的关键参数；另一方面，活性氧的产生不仅需要电荷转移，还需要达到产生相应活性物种的氧化还原电位，比如在标准氢电极下，产生·O2-和·OH 所需要的氧化还原电位分别是-0.33 eV 和+1.99 eV。目前常见的半导体材料能带结构如图1 所示。相对于单纯的半导体材料，其带隙普遍较宽，不容易被激发，或分离的载流子在同一材料中很容易重新复合，极大的限制催化活性。

图1 常见半导体的能带结构Fig.1 Band structure of common semiconductors

为了优化半导体材料的催化性能，研究者开发出各种结构的半导体材料（包括元素掺杂型和异质结型等）。元素掺杂型半导体通过不同元素掺杂来降低带隙，从而加速载流子分离；异质结型是将其它材料与半导体材料复合，使得被激发的电子从一个材料转移到另一个材料上，从而大大降低载流子的复合能力，相比于元素掺杂具有更好的催化活性。基于复合材料的性质和异质结的催化机制，目前构建的异质结可分为4 种类型。通过形成异质结来提升肿瘤治疗效果的方法成为近年来的研究热点之一。异质结的构建在改善催化性能的同时能够赋予材料不同功能，在生物医学领域具有很大的发展潜力。本文综述了近年来开发的多种异质结结构，并详细分析不同结构的催化机制，分别介绍这些材料在生物医学中的光催化和声催化肿瘤治疗领域的具体应用，希望能够为生物医用催化纳米材料的发展提供新思路。

1 异质结

1.1 传统异质结

传统异质结由两个能带不同半导体复合而成，一种是一个半导体材料的带隙被另一个半导体材料完全包裹（见图2a），另一种是两种半导体存在部分交错的能带（见图2b）。当它们被激发时电子从VB 转移到CB，由于两种半导体能带不同，其电子转移存在两种方式，但都是从高能量到低能量，处于较高能量CB 的电子会向能量较低的CB 转移；空穴也会从能量高的材料向能量低的材料迁移，导致电子和空穴在氧化还原电位低的半导体上积累并与氧气和水发生催化反应产生活性氧。虽然这种转移方式可以促进电子和空穴的分离，但是转移后的材料氧化还原电位显著下降，而活性氧的产生需要达到相应的氧化还原电位[13]。因此，如果降低之后的电位不足以达到产活性氧的条件，该异质结通过催化反应产生活性氧的能力将被限制。目前已有多篇文献报道传统异质结纳米材料的研究，例如Xu 等[14]为了改善TiO2的声催化效果，将TiO2和Fe3O4复合构建传统异质结，在增强声催化产生活性氧的同时结合铁离子的化学动力学特性进行肿瘤治疗。这种传统异质结除了在生物医学领域中增强治疗疗效外，还被广泛应用于环境保护等领域。例如Liu 等[15]设计并合成的BiFeO3与TiO2异质结，Volnistem 等[16]构筑的BiFeO3与Fe3O4异质结等均展现出比非异质结半导体材料更好的光催化污染物降解性能。

图2 不同异质结半导体的构成方式Fig.2 Schematic diagram of the construction of different heterojunction semiconductors

1.2 金属异质结

金属异质结（见图2c），通过金属与半导体结合可以降低材料的禁带宽度，电子更容易被激发从VB 跃迁至导带CB。金属作为一种导体，可以快速转移电子，延缓载流子的复合速度。同时一些贵金属的表面等离子体共振效果会增强材料对光的吸收，有利于电荷分离增强催化活性。金属在与半导体复合形成异质结后，会减小复合材料的带隙，使得材料更容易被激发。金属作为一种导体，一方面会加速电子的转移，使被激发的电子迅速转移到金属材料表面进行催化反应，从而抑制电子和空穴的复合，增强催化活性；另一方面，一些贵金属（如金、银、铂等）可以引起等离子体共振效应，在光或声的刺激下发生热电子注入并加速电荷分离，从而达到更好的催化效果。目前通过与贵金属形成异质结的方法已经被证明生成的金属异质结在等离子体共振效应和异质结结构的共同作用下获得了更高效的催化效果[17]，如Niu 等[18]设计的Pt/BiFeO3异质结，Ouyang 等[19]设计的Au/黑磷纳米异质结，Bera等[20]设计的Au/BiFeO3异质结，Chang 等[21]设计的NdVO4/Au 异质结以及Tian 等[22]设计的Ag/MnO2异质结等，这些异质结无论是在污染物降解还是生物领域都表现出增强的催化活性。

1.3 Z 型异质结

Z 型异质结（见图2d），将能带部分重合的两种半导体材料复合，在费米能级差的作用下使电子发生转移，保留了最强的氧化还原电位，增强了材料的催化活性。因其合成方法简单、催化效率高是当前研究的热点。由于两个材料的费米能级不同，在费米能级差的作用下异质结中形成肖特基势垒，推动电子的流动。被激发的电子从一个材料的CB 转移到另一个材料的VB，导致两个材料自身的电子和空穴不能直接复合，大大延长载流子寿命。因此，在保证电子和空穴快速分离的基础上，保留了最强的氧化还原电位，增强了材料的催化能力，这对活性氧生成是有利的。目前已有多种Z 型异质结纳米材料被报道，如Song 等[23]将铋纳米片和锌原卟啉复合形成Z 型异质结声敏剂，Liu 等[24]设计合成BiOBr/BiFeO3的Z 型异质结，Jiang 等[25]构筑的基于BiFeO3/ZnFe2O4的Z 型异质结等。Zhang 等[26]对Z 型电子转移方式进行了详细的研究与讨论，为构建Z 型异质结用于光/声催化产生活性氧进行肿瘤治疗的临床应用奠定了基础。

1.4 多元异质结

多元异质结（见图2e），由两种以上的材料复合而成，其内部的电子能在多个材料中发生转移。相比于二元异质结，多元异质结在结构上更复杂，同时催化性能也会有不同程度的改善。当这种异质结在光或声的作用下，被激发的电子会在多个材料中转移，大大提高了载流子的寿命，促进了材料的催化活性。由于多元异质结结构上的特殊性，内部电子转移的具体机制在不同的材料中都不相同，比如Harikumar 等[27]设计的基于CoNiO2/BiFeO3/NiS 的三元异质结，其光生电子在三种材料中通过传统的电子转移和Z 型电子转移来提升材料的催化活性，Ali 等[28]构建了由BiFeO3/g-C3N4/WO3组成的多元异质结，通过引入双Z 型电子转移方式增强催化效果。因此想要彻底了解不同多元异质结中的催化增强机制，需要结合具体的材料进行分析。

2 生物应用

2.1 光催化治疗

随着对半导体光催化领域的不断研究，发现半导体材料在光刺激下会通过电荷分离来激活材料的光催化活性，从而产生大量活性氧，诱导细胞死亡。但是，单纯的半导体材料由于电荷分离速率有限，并且电子和空穴容易快速复合，严重限制活性氧产率，阻碍其在肿瘤治疗领域的发展。通过形成异质结来改善治疗效果就显得非常重要。在光激活响应材料中要求异质结材料对光有较好的吸收能力，尤其是在近红外区对光的吸收有利于增加组织穿透深度并实现深层肿瘤的光催化治疗。众多材料中，目前对光吸收较好的一些无机金属材料如金、铂、硫化铜、硒化铜、单质铋、硫化铋、硒化铋、碲化铋等纳米材料可辅助对光吸收性能较差的半导体材料提升光吸收能力与载流子分离能力。在生物医学领域中，如果在设计异质结时选择具有功能性的半导体材料，可达到多模式协同治疗的效果，如光热和光动力协同治疗、化学动力学和光动力协同治疗等，通过多模式治疗互补提升治疗疗效。

金纳米粒子已经被证实具有良好的光热性能，同时可以通过等离子体共振与半导体材料形成异质结来改善光催化活性，Wang 等[29]将金引入CeVO4表面，构建一种贵金属异质结纳米晶体（CeVO4/Au），用于光热/光声双模态成像引导的光动力和光热治疗（见图3a）。研究表明金的引入有利于增强材料对光的吸收，相比于单纯的CeVO4，CeVO4/Au 异质结的光热和光动力效果都得到了明显提升，在小鼠肿瘤治疗中表现出较好的肿瘤治疗疗效。此外，Yang等[30]也通过构建BiOCl/Bi2S3异质结实现肿瘤靶向型光动力和光热协同治疗。除了将光热和光动力结合，Yang 等[31]将光动力治疗和免疫疗法结合，构建了一种聚乙烯吡咯烷酮修饰的BiFeO3/Bi2WO6异质结来重塑具有免疫抑制功能的肿瘤微环境（见图3b）。在异质结的作用下，复合材料可以通过光催化产生活性氧，同时光生空穴可以催化过氧化氢分解产生氧气缓解肿瘤乏氧，不仅可以为光动力治疗增敏还可以增强放疗效果，因此在光和X 射线的共同作用下，该纳米材料可以有效地激活并募集细胞毒性T 淋巴细胞浸润到肿瘤组织中，促进肿瘤相关巨噬细胞极化，显著地将免疫抑制的肿瘤微环境逆转为免疫激活的肿瘤微环境增强肿瘤治疗疗效，为肿瘤治疗提供一种新的方式。除此之外，Kang 等[32]通过构建SrTiO3/Cu2Se 异质结还实现了基于光—热—电—化学能转换的肿瘤热电治疗，也为肿瘤治疗提供了新的思路。

图3 光催化异质结纳米材料的合成及其生物应用示意图Fig.3 Schematic diagram of the synthesis and biological application of photocatalytic heterojunction nanomaterials

稀土上转换纳米材料具有很好的光学成像能力，Gao 等[33]基于稀土上转换纳米材料的成像功能，构建了以稀土上转换纳米材料为核，CeO2和CuO异质结为壳的复合材料，在808 nm 近红外光照射下增强材料催化产生活性氧的能力（见图3c）。该复合材料还可通过铜离子的类芬顿反应实现化学动力学与光动力治疗相结合，激活铁死亡通路诱导细胞凋亡。基于Z 型异质结特殊的电荷转移机制及其高氧化还原能力，Wang 等[34]将Cu2-xSe 和Bi2Se3结合，构建一种Z 型异质结纳米材料（见图3d），通过对比发现复合材料光催化产生活性氧的水平是纯材料的6 倍以上。通过分析其催化的机制发现，这两种材料存在费米能级差，为了平衡费米能级，在两个材料的界面处形成电场，导致能带弯曲。在808 nm 激光照射下和在电场和能带弯曲的驱动下，Bi2Se3的VB上的电子会向Cu2-xSe 的CB 上迁移，表现出典型的Z 型电荷转移机制，解释了复合材料催化增强的原因。

因此，光催化治疗中异质结的构筑不但要满足对光吸收的要求，还要满足载流子分离能力的增强，实现催化治疗。目前已有许多光催化异质结纳米材料的报道，但真正要在生物领域中用于光催化治疗，其吸光要红移至近红外区且催化能力要好。这样的材料才有可能进一步在临床转化。

2.2 声催化治疗

超声作为一种高频的机械波，其组织散射能力很小，因此能够克服光穿透深度低的缺点，能更快地到达深层肿瘤。同时超声范围可控，可以很好地保护正常组织，降低副作用，具有无创、安全、组织穿透能力强等优势，是一种很有前途的癌症治疗方法[35]。高频超声波会导致空化效应，并将能量传给半导体发生电子转移，通过一系列催化反应产生活性氧进行声催化治疗。大量研究表明，异质结作为一种催化活性强的材料，其声催化治疗疗效优于单纯半导体材料。Deepagan 等[36]为了改善单纯TiO2的声动力治疗疗效，通过和贵金属金结合，设计合成了一种TiO2/Au 的金属异质结；Wu 等[37]设计合成了基于Au 的Au/BaTiO3金属异质结，在Au 的作用下，被激发的电子能够快速的转移并与氧气和水通过催化产生活性氧，达到更好的声动力治疗效果；此外，Liang 等[38]通过铂优化TiO2的声动力效果，在增强声催化的同时，引入Pt 的酶催化活性增强治疗疗效。

除了贵金属Pt 之外，还有很多无机半导体材料具有催化酶活性，如氧化锰、氧化铜、氧化铁等，因此可以在形成异质结改善声催化活性的同时，引入一些酶催化反应来协同增强声动力治疗。Zhou等[39]将具有化学动力学和催化H2O2产氧效果的MnO2-x与二维TiO2结合生成异质结纳米结构TiO2/MnO2-x，通过催化产氧缓解肿瘤乏氧的同时协同声催化和化学动力学实现对肿瘤的协同治疗（见图4a）。纳米异质结通过促进载流子的分离可有效地提高超声作用下的声催化效果。体内外实验结果也证明了该材料具有较高的肿瘤细胞杀伤和肿瘤抑制效率。此外，Geng 等[40]利用Cu2-xO 的半导体和化学动力学特性，通过在窄带隙的TiO2-y表面负载Cu2-xO 纳米点，设计了一种新型的异质结纳米声敏剂Cu2-xO/TiO2-y（见图4b）。在费米能级差的影响下，声激发的电子通过Z 型电荷转移机制在两个材料中转移，大大改善了超声作用下的活性氧产率。Xu等[14]将TiO2和Fe3O4复合构建异质结，实现声动力和化学动力学的协同治疗。进一步，Song 等[41]将光热和声催化结合，制备了一种由Bi/BiO2-x/Bi2S3-x组成的可降解型三元异质结声敏剂，以实现热损伤辅助的连续声动力治疗肿瘤（见图4c）。复合材料中的氧空位能捕获热电子，促进铋表面热载流子的分离。局域表面等离子体共振产生的局域电场也有助于电子的快速传递。因此，这种三元异质结表现出高效的活性氧生成能力。该研究拓展了铋基异质结纳米材料作为声敏剂在声动力治疗中的应用。

图4 声催化异质结纳米材料的合成及其生物应用示意图Fig.4 Schematic diagram of the ssynthesis and biological application of sonocatalytic heterojunction nanomaterials

因此，声催化治疗不像光催化异质结的构建策略中需要满足对光有很好的吸收能力。声催化异质结吸收声波对光吸收没有要求，这就扩大了材料作为声催化剂的选择范围。声催化异质结的构建主要是为了提升催化效率，同时由于两种物质的结合可组合多种治疗功能实现协同治疗。通过比较光催化与声催化异质结的构筑策略发现，声催化异质结比光催化异质结在肿瘤治疗中更具有优势，然而相同材料的光催化性能高于声催化性能，因此如何提升声催化性能效果是值得研究的。

3 结论

综上所述，异质结具有良好的生物医学研究前景。本文对异质结结构及其在生物医学领域的最新研究进展进行综述，详细分析不同异质结结构催化增强机制并讨论其在生物医学方面的应用，包括光催化和声催化肿瘤治疗。由于Z 型异质结具有简单的结构和良好的催化活性，因此在肿瘤治疗中得到了广泛的研究。此外，还可以通过构建传统异质结和金属异质结来优化治疗效果，或者通过构建更复杂的多元异质结来增强治疗效果。这使得半导体催化剂能够更好地应用于肿瘤治疗，促进生物医学发展。

尽管许多研究已经证实异质结在肿瘤治疗方面具有很好的效果，但仍需要不断努力提高其在生物医学应用中的催化治疗效果。通过构建具有光热效果的异质结可在高效的光动力或声动力过程中产生大量活性氧的同时，引起热效应共同抑制肿瘤细胞增殖是一个有价值的研究方向。此外，纳米材料在生物医学应用中的毒性也不容忽视。因此，需要进一步的研究其在体内的生物安全性，包括细胞摄取、生物降解、代谢和生物毒性等方面。最后，鉴于形成异质结材料的多样性，研究具有多功能的、安全性好且可代谢的异质结材料有望真正应用于临床治疗。