中医药干预胃癌化疗耐药的思路探讨

程翻娥， 白 星， 李 铮， 景燕燕， 师小茜， 李卫强，2

（1.宁夏医科大学中医学院，银川 750004； 2.宁夏少数民族医药现代化教育部重点实验室，银川 750004）

胃癌是临床常见的消化道恶性肿瘤之一。由于胃癌早期症状较为隐匿，且缺乏早期诊断的特异性标记物，因此患者在确诊时多已处于中晚期，错过了治疗的最佳时机。当前胃癌治疗的主要方式为手术联合放、化疗，化疗是术后杀灭细微残存病灶和防止其重发、转移的重要方法[1-2]，特别是对已无法治疗的中晚期胃癌患者而言，化疗几乎成为延长其生存时间的唯一途径[2]。然而，胃癌化疗耐药情况的出现降低了患者的化疗有效率，导致治疗效果不佳。因此，从中西医结合角度深入探究胃癌化疗耐药的发生机制，并进行中医干预思路和方法的探讨研究对其临床治疗具有重要意义。

1 胃癌化疗耐药机制

美国国家综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）颁发的2020 版医学指南[3]表明，顺铂（DDP）类药物是胃癌患者术前化疗、姑息治疗及晚期患者、转移性胃癌患者诊疗的常用药物，是一类有细胞毒性的细胞周期非特异性药物，可抑制癌细胞DNA 的复制，损伤其细胞膜结构，有较强的广谱抗癌效应[4]。

缺氧是实体肿瘤特异性的微环境，是导致胃癌化疗耐药的关键因素。DDP 类药物进入胃癌细胞后形成自由基，从生化途径夺获电子并将其转移至氧气中，从而发挥肿瘤杀伤效应[5]，但因药物在机体内起效需有氧环境，而胃黏膜缺血、缺氧的微环境对药物起效产生较大的抑制作用。此外，因胃黏膜缺血、缺氧条件下癌细胞基因稳定性受到阻碍，使得与肿瘤细胞能量代谢有关的信号通路（如PI3K/AKT/mTOR 通路等）中的关键因子表达发生改变[6-7]，表明相关关键因子在缺氧微环境中的异常表达会影响化疗药物发挥效应，这也是DDP 耐药加重的因素。

2 胃癌微环境改变下肿瘤细胞能量代谢——Warburg 效应对DDP 耐药性的影响

1979 年，Lord 提出肿瘤微环境（tumor microenvironment），指出肿瘤在形成及变化过程中所需内环境使正常细胞被肿瘤细胞转化或修改，形成众多生长、趋化因子及基质降解酶等，从而促进肿瘤细胞的发生与发展[8-9]。缺氧条件下，癌细胞因自身需要所产生的对低氧条件的适应性反馈，造成内壁细胞过表达、恢复能力加强，出现无氧代谢糖酵解，pH 变小[10]。

从有氧代谢过渡到无氧代谢称作Warburg效应，其产生的无氧糖酵解是保持癌细胞高水平能量代谢的主要方式，此时葡萄糖转运蛋白（glucose transporter，GLUT）及各种糖酵解酶上调，相关基因表达改变获得更有侵袭性的表型，使细胞侵袭、增殖能力增强[11]。胃癌等实体肿瘤在低氧状态下，癌细胞生长速度快、能量供给大，在发生发展过程中逐步呈现缺氧状态，并且胃属空腔器官，其血管分布相对较少且多数为终末血管，导致胃黏膜缺氧状况更加明显，正常组织和胃癌周围组织中的氧分压平均值为40～60 mmHg，而胃癌组织的氧分压为2.5～30 mmHg，中心氧分压近乎为0[12]。因此，缺血缺氧的状态使胃黏膜低葡萄糖、低能量供给的微环境能够增强肿瘤细胞无氧糖酵解，增加其能量供给，使得肿瘤细胞对DDP等化疗药物产生耐药性。由此可见，糖酵解与胃癌化疗耐药密切相关。

Warburg 效应可促使癌细胞迅速获取能量，增强其增殖活性，而且大量被消耗的葡萄糖所形成的中间产物可作为碳源用于核酸、脂质和蛋白质合成[11]。另外，糖酵解过程中产生的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinu cleotide phosphate，NADPH）还可使肿瘤细胞内谷胱甘肽（glutathione，GSH）维持在适宜状态[13]，进一步加重了癌细胞对化疗药物的耐药性。

此外，Warburg 效应过程终产物为乳酸，乳酸可改变肿瘤-间质连接，促进肿瘤组织新生血管生成[14]，这为肿瘤发展及产生远端转移提供了适宜的微环境；同时还可促进糖酵解酶的表达，进一步促进Warburg 效应形成，加快葡萄糖的消耗，促进胃气的耗损。

由此可见，Warburg 效应致糖代谢异常是恶性肿瘤的特点之一，糖酵解过程中乳酸及三碳中间体大部分被用于合成核酸、氨基酸、脂肪酸等生物大分子，以加快细胞有丝分裂速度，满足肿瘤恶性增殖的需要，同时营造高乳酸的酸性微环境[15]，加重了缺氧微环境下化疗耐药的发生。

3 胃癌化疗耐药的中医病机认识

胃癌可归属于中医学“胃脘痛”“伏梁”“反胃”“胃痞”等范畴[16]。从肿瘤细胞主要能量代谢途径Warburg 效应而言，其糖酵解使机体对葡萄糖的代谢消耗增加，葡萄糖在中医中乃谓之脾胃所化生的水谷精微，故Warburg 效应实则提示在缺氧微环境下对机体之水谷精微、胃气的不断消耗，使患者的预后较差。《临证指南医案》指出：“有胃气则生，无胃气则死，此百病之大纲也。”所以说，留得一分胃气，就有一份生机。

李东垣指出，胃气是机体元气、卫气、阳气等诸气之别名、根源。研究[3，5]表明，胃癌之所以对DDP 等化疗药物耐药，实则是因糖酵解之Warburg 效应不断消耗葡萄糖，即胃气的不断消耗，致使机体一则气虚血运乏力，加重细胞的缺血缺氧，二则气血亏虚，机体免疫功能低下，抗癌无力，对药物的分解、吸收、转运能力亦下降，临床即表现出对DDP 等化疗药物耐药性的加重。

胃癌化疗日久，对机体气血耗损加剧，气助血行无力而致胃黏膜下血流减少，加重细胞的缺血缺氧，导致机体对胃癌的抵抗功能下降，出现耐药性加重。故从中西医病机结合的证治立法及临床诊疗角度出发，胃气亏虚、血脉运行不畅，使得机体免疫功能低下，而益气养阴、解毒通络之法可有效改善胃癌细胞缺血缺氧微环境，具有干预胃癌化疗耐药之作用。

4 中医防治胃癌化疗耐药的思路

4.1 补益胃气

从上述胃癌细胞主要的能量代谢途径Warburg 效应可知，其无氧糖酵解对胃气的耗损应是导致机体抗癌能力下降、化疗耐药性增强、病症恶化的主要机制，因此，补益胃气当是化疗耐药防治中的首要之法。正如《卫生宝鉴》云：“五脏有胃气，则和平而身安，若胃气虚弱，不能运动，滋养五脏，则五脏脉不和平。”《景岳全书》亦曰：“土气为万物之源，胃气为养生之王，胃强则强，胃弱则弱，有胃则生，无胃则死，是以养生家必当以脾胃为先。”

临证中补益脾胃之气可选四君子汤为基础方化裁而治，方中人参味甘、性温，大补元气，补益脾胃之虚，《日华子本草》曰：“调中治气，消食开胃”，《珍珠囊》曰：“养血，补胃气”，为君药。白术苦燥淡渗以健脾化湿，合人参益气补脾，为臣药，《医学启源》曰：“和中益气，温中，去脾胃中湿，除胃热，强脾胃，进饮食，和胃，生津液……”李杲云：“去诸经中湿而理脾胃”。茯苓甘淡，健脾渗湿，为佐药。使以甘草补气和中，调和诸药。全方补益而不滋腻碍胃，祛邪而不伤脾胃，温而不燥，补而不峻，共奏补气健脾养胃之功效。

同时，基于胃腑喜润恶燥、以通为用、以降为顺之性，对胃癌化疗日久者，胃腑之润降亦失常，胃阴耗伤，故治疗上还当辅以甘润通降之法，即叶天士所说“宜用甘药以养胃之阴”，临床常用太子参、石斛、麦冬、乌梅等。有研究采用蜥蜴胃康方（密点麻蜥、太子参、黄芪、甘草、石斛、乌梅、炒白芍、半枝莲、蛇莓、枳壳、三七粉等）养阴和胃润降、活血通络抗癌，治疗胃癌取得较好效果[17]。其中，太子参味甘、性温，补益中气，健脾生津，《陕西中草药》载其“补气益血，健脾生津”；石斛益胃滋阴、清热生津，《本草纲目》亦记载其“强阴益精，久服厚肠胃”；乌梅性温、味酸，酸入肝而养肝柔肝以和胃生津，《本草经疏》载其“好唾口干者，虚火上炎，津液不足也；酸能敛虚火，化津液”，研究[18]表明，乌梅可通过促进肿瘤细胞凋亡、减少肿瘤坏死因子的分泌、减少致癌基因表达等途径治疗恶性肿瘤。

4.2 提升脾气

脾胃互为表里脏腑，升降相因、纳化相依，故据以上中医对胃癌化疗耐药病机的认识，在临床补益胃气的同时，辅以提升脾气亦为关键，即叶天士《临证指南医案·脾胃》所云：“脾宜升则健，胃宜降则和。”

对于胃癌化疗日久，伴纳谷不馨、倦怠乏力、腹胀、便溏等脾气升发不足者，临床可用升麻3～6 g、柴胡3～6 g、葛根10～30 g 等以助脾升阳，如《明代本草》言：“盖升麻能令清气从右而上达，柴胡能令清气从左而上达。”

此外，《素问·至真要大论》曰“诸湿肿满，皆属于脾。”对于脾气不升、痰湿内生者，临证可在升发脾阳基础上加用苍术10～20 g、紫苏叶10 g、紫苏梗5～9 g、荷叶10～30 g，以健脾化湿除胀。其中，苍术味辛、性温，归脾、胃经，长于燥湿健脾和胃，《普济本事方》云：“苍术能破水饮之癖囊，盖燥脾以祛湿，崇土以补脾。”紫苏梗味辛性温，归肺、脾、胃经，长于行气宽中，《本草崇原》亦言其“主宽中行气，消饮食”。

4.3 活血通络

对于胃癌化疗致胃气耗损、血运无力，胃黏膜缺血缺氧微环境改变病久者，临床多见舌质紫暗等久病入络、脉络瘀阻征象，即叶天士所云“胃病久而屡发，必有凝痰聚瘀”，丹溪谓其“主于血干”，阴血耗伤，胃脘干槁，肠枯血燥为病。临证可用丹参、三七、莪术、桃仁、红花等以活血化瘀、理气止痛。有研究[19]发现，丹参可调节胃黏膜缺氧的状态，影响癌细胞增殖凋亡、迁移和侵袭，从而抑制胃癌细胞的发展。

对于胃癌病程日久者及使用一般活血之药力量不足者，亦可助以虫类搜剔通络之品，如叶天士在《临证指南医案·积聚》言：“飞者升，走者降，血无凝著，气可宣通，与攻积除坚。”临床可用蜥蜴6～10 g、壁虎6～10 g、水蛭6～10 g 等虫类药物搜剔通络，其中蜥蜴味咸、性寒，有活血养血、解毒通络消瘿之功效，《本草纲目》载其“消水饮阴癀，滑窍破血”；壁虎通络止痛、解毒散结，《本草汇言》云其“入血分，如疬疡流注，及疳积食痞，亦属血分凝结于经络”；水蛭归肝经，《神农本草经》记载其“主逐恶血、瘀血……破血瘕积聚”，善走血分，破血之力较强。

4.4 温心肾之阳以助胃气

胃腑功能与心肾密切相关，《外经微言·考订经脉篇》云“盖胃为肾之关，又为心包之用，得气于二经，胃始能蒸腐水谷以化精微也”，表明心肾之阳气对胃腑的温运助推之力具有重要作用。同时，据《伤寒论·太阴病》277 条：“自利不渴者，属太阴，以其藏有寒故也，当温之，宜服四逆辈”，指出久病者，当温通心肾之阳以助中焦脾胃。

所以，对于胃癌患者，抗肿瘤及化疗药物致患者正气亏虚、脾胃运化不足、气血生化乏源者，在补益胃气的基础上，当辅以温补心阳和肾气之品。临证可用桂枝、瓜蒌、薤白以温补心阳，附子、补骨脂、巴戟天温补肾阳以助胃气。

4.5 调理心神，柔肝养肝以和胃

《素问·天元纪大论》曰“人有五藏化五气，以生喜怒忧思恐”，即人的心理、精神状态与机体的正气强弱密切关联。《类经·疾病类》云“心为五脏六腑之大主，而总统魂魄，兼赅意志……思动于心则脾应”，说明心神与脾胃之间存在密切联系，巢元方即论噎嗝等脾胃病症为“神思间病”是也。

胃癌化疗日久，一则患者自身因疾病产生心理压力、焦虑等影响肝失疏泄，脾胃运化失常；二则患者信心不足、精神状态不佳，机体正气即显不足，由此导致机体胃气不足，对化疗药显示出耐药性。

李东垣在《安养心神调治脾胃论》中云：“善治斯疾者，惟在调和脾胃，使心无凝滞，或生欢欣，或逢喜事……或眼前见欲爱事，则慧然如无病矣，盖胃中元气得舒伸故也。”提出在治疗脾胃病时，应注意调养心神，指出心理、精神状态对机体正气的影响。

临证中常根据患者心理、情绪状况，适当选择合欢皮、合欢花、刺五加、醋香附、玫瑰花等理气解郁安神之品。

5 结语

总之，胃癌化疗耐药的中医病机主要与胃气耗损、血脉运行不畅致使胃黏膜在缺氧微环境下Warburg 效应增强，对葡萄糖即中医之胃气的不断消耗有关。因此，本文结合胃癌化疗耐药的中西医病机分析，从补益胃气、提升脾气、活血通络、温心肾之阳以助胃气及调理心神、柔肝养肝以和胃等方面对中医药干预胃癌化疗耐药的思路与方法进行探讨，以期为临床诊疗提供有益探索。