HBeAg阴性慢性乙型肝炎的中医治疗研究进展

覃武海　黎裕朝　张荣臻　

HBeAg阴性慢性乙型肝炎的中医治疗研究进展

覃武海1黎裕朝1张荣臻2

（1.玉林市中医医院，广西 玉林 537000；2.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530023）

慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B，CHB）由乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）感染所致，可发展至肝纤维化、肝硬化、肝癌，严重威胁患者健康，给患者和社会带来沉重的负担。HBV感染呈世界性流行，现代医学尚未有治愈的药物，在防治其并发症的发生，特别是抑制肝纤维化发生和进展方面的研究具有重要意义。近年来中医药被发现在治疗HBeAg阴性CHB方面有独特优势。文章整理总结了HBeAg阴性CHB的病因病机、中医辨证论治等方面的研究进展，以期为HBeAg阴性CHB的临床治疗提供借鉴和参考。

中医药；HBeAg阴性慢性乙型肝炎；研究进展

引言

慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B，CHB）是由嗜肝性的乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）侵入和损害肝脏引起的一种传染性慢性疾病，其临床特征可表现为神疲乏力、恶心、腹胀，肝区疼痛或脾肿大等[1]。HBV感染是世界上最常见的慢性病毒感染，在世界范围内广泛流行，其中以亚洲、非洲等地区流行强度尤高。据世界卫生组织（WHO）统计，全球曾感染过HBV的人数超过20亿人，约有3.5亿人发展为乙肝病毒携带者，其中CHB患者已达2 000万例，约有53.7%的患者为HBeAg阴性CHB；CHB中新发感染病例为100万至500万[2]。HBV的长期感染可导致肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌等终末期肝病。全球每年大概有88.7万人死于HBV感染相关性疾病，其中因肝硬化和肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）死亡的人数较多，占比分别高达52%和38%。我国肝硬化和HCC患者中，分别有77%和84%的患者曾有HBV感染史[3]。因此，HBV感染已然成为严重威胁人类生命健康并急需解决的全球性公共卫生重大难题。我国慢性乙型肝炎及其相关性肝病的患病人群众多，并且其患病率及死亡率仍呈逐年上升趋势。其严重影响了患者的生活质量，直接或间接的加重了患者和社会医疗的经济负担。

1 由HBV感染引起CHB的概述

HBV是一种可特异性感染人类肝细胞的非细胞性包膜病毒，它包含一个约3.2 kb的环状DNA（rcDNA）和部分双链DNA（dsDNA）基因组，该基因组在肝细胞核转化为共价闭合环状DNA（cccDNA），作为病毒复制的转录模板。迄今为止，基于病毒核苷酸序列的差异，HBV已被发现具有9个基因型（A-I基因型），乙型肝炎病毒基因型的地理分布因国家和地区而异。在中国人群中，HBV基因型C占主导地位，其次是基因型B和混合基因型BC，其发生率分别为50.99%、35.58%和6.07%，而基因型A、基因型D和其他基因型较为少见[4,5]。此外，随着纬度的增加，基因型B的分布逐渐减小，而基因型C的分布则趋于增加[5]；其他基因型没有显示出任何变化。目前，乙型肝炎病毒基因分型在中国并非常规检测项目。

慢性乙型肝炎病毒感染是一个动态过程，涉及乙型肝炎病毒、肝细胞和宿主免疫系统之间的相互作用。根据其病毒学和临床表现，CHB显示出一个自然病程，分为4个经典的时间阶段：（1）免疫耐受期；（2）免疫清除期；（3）免疫控制期；（4）再活动期。慢性HBV感染的自然病程表现为间歇性丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高和阵发性肝炎发作，可自发消退或恶化，最终可导致肝功能失代偿、肝衰竭甚至死亡等结局[6]。CHB感染的整个自然过程可持续数年，必须注意的是，并非所有CHB患者都会经历所有阶段，若在青少年和成年时期感染HBV时多无免疫耐受期，而直接进入免疫清除期。此外，CHB患者在不同阶段所持续的时间不同，从一个阶段过渡到下一个阶段可能非常快，以至于在临床实践中可能无法识别不同的阶段。目前尚无足够高疗效和安全性的药物可完全治愈CHB，而HBV持续感染是该疾病迁延难愈的重要原因。根据亚太地区关于慢性乙型肝炎管理的共识声明：活动性HBV复制是肝损伤和疾病进展的关键驱动因素[6]。因此，CHB治疗的主要目的是永久性地抑制HBV复制，从而减少肝脏坏死性炎症的发生和发展。在临床实践中，治疗的短期目标是在乙型肝炎e抗原（HBeAg）血清转换和/或HBV-DNA抑制、丙氨酸转氨酶（ALT）正常化和预防肝失代偿方面实现“初始反应”，并确保“维持/持续反应”以减少治疗期间以及治疗后的肝坏死炎症和纤维化。治疗的长期目标是预防肝失代偿，减少或预防进展为肝硬化、肝细胞癌等终末期肝病，并延长患者的生存期、改善生存质量[7]。

近年来，由于国内乙肝疫苗免疫的普及，急性HBV感染明显减少。受到感染HBV人口老龄化日渐严重以及临床上抗病毒药物的广泛应用等因素的影响，HBeAg阴性CHB患者的比例逐年上升。HBeAg阴性CHB患者具有以下特点：（1）血清中HBV-DNA和ALT水平较低，但容易反复；（2）抗病毒持续应答率较差；（3）年龄偏大；（4）多数患者有不同程度的肝纤维化形成。相比于HBeAg阳性CHB患者，HBeAg阴性CHB患者进展为肝硬化或肝癌等疾病的风险更高（20.5% vs 8.7%）[8]。HBeAg阴性CHB作为CHB中的一个独特的临床亚群，无论在流行病学史、疾病发生机制、自然病程演变和诊治等方面都与HBeAg阳性CHB有显著差异。近年来，在中医药防治HBeAg阴性CHB方面正积极开展研究和深入探索，并取得不少进展。

2 HBeAg阴性CHB的病因病机

祖国医学中尚无关于“HBeAg阴性CHB”的明确记载，根据其临床症状表现，可将其归属于“肝着”“胁痛”“黄疸”等疾病的范畴。湿、热、毒、邪贯穿于该病的始终，缘由患者外感疫毒之邪，附着肝络，损伤肝脏，肝郁化火，横逆犯脾，脾失健运，湿浊内生化热，或外感湿热，湿热疫毒纠缠，留着肝脏而发为本病。卢秉久[9]的研究与上述观点类似，他认为CHB病因为湿热毒邪侵袭肝脏，肝为藏血之脏、体阴而用阳，故湿热之邪不仅蕴于气分，而且常常深入血分，瘀滞肝络表现出湿、热、毒、瘀交杂的病理特点，最终致使热毒瘀结于肝、湿毒蕴结于脾胃的局面。田玉美[10]认为CHB缘由毒、湿、热、郁、瘀等病理因素夹杂，湿、热、毒、邪为主要致病因素，气滞血瘀为病理结局。湿热疫毒之邪滞留，气滞血瘀蕴结于内，阻滞脉络，损及脾胃，病久及肾，肝脾肾三脏功能失调所致。所致病位在肝脾，常累及胃、胆、肾。病因病机总结为湿热毒邪、郁虚互结、多因相杂、邪正相争、虚实夹杂之证。顾兴平[11]亦认为该病首要的病因病机是外感疫毒，患者平素肝失调达，气机不畅，脾胃虚弱，痰湿内生，而后复感湿热疫毒邪气，感邪后正气虚弱无力鼓邪外出而发病，证属本虚标实、虚实夹杂。

HBeAg阴性CHB在治疗上应从疫毒、痰湿、虚实、血瘀入手，重视肝、脾、肾三者的脏腑功能协调，并以中药、饮食、运动、情志、养生结合综合治疗该病。吴颢昕[12]认为CHB发病主要是内外合邪，外因为湿热毒邪侵袭人体，阻滞经络，内因为肝郁气滞，脾气亏虚。其病机可概括如下：本虚为肝郁脾虚，标实为湿热瘀滞。张超[13]、袁今奇[14]亦认为该病为内外合邪、虚实夹杂之证，外因首当责之湿热疫毒之邪内侵，久之内伏，无力外达；内因为饮食失调、情志所伤、劳倦及久病耗或诊治不当等引发各脏腑功能紊乱，气机升降失调，伤及肝、脾、肾等脏器，进一步又促使湿、热、毒、瘀等病理产物内生，邪伏正虚，形成本虚标实、虚实挟杂之病机。杨振等[15]探讨了不同ALT水平HBeAg阴性CHB患者中医证型分布特点及与病毒载量之间的关系，结果发现在HBeAg阴性CHB患者中湿热中阻证型所占比例最大，占比达为31.6%，尤其是在ALT≥2×ULN组患者中，湿热中阻型所占比例优势最为明显，高达48.4%；其次依次为肝郁脾虚型、瘀血阻络型、肝肾阴虚型、脾肾阳虚型；并且湿热中阻证型中HBV-DNA载量也最高。

综上所述，结合医家对CHB病因病机的阐述，其病性属本虚标实、虚实夹杂，正气亏虚则是其发病的内在因素，疾病的形成、演变及转归均与正气盛衰密切相关。外受湿热疫毒、或情志所伤、或饮食劳倦等是其外在的致病因素，多种致病因素常交错夹杂，导致肝主疏泄、调畅情志等生理功能失常，血瘀、湿热、疫毒等相互交杂，合而为病。

3 HBeAg阴性CHB的中医治疗

CHB患者的HBV持续复制若得不到有效的抑制或控制，肝脏反复的慢性炎症或结构重塑则可能进展为肝纤维化、肝硬化或其他终末期肝病，严重者可能出现消化道出血、感染、肝性脑病等各种并发症，这将会进一步影响患者的生活质量并增加死亡风险。因此，积极有效的治疗对于改善CHB患者肝脏组织结构和功能、延缓或抑制疾病进展、改善患者生存质量和预后、降低患者病死率极具必要性。因此，积极地控制HBV恶性复制仍是治疗的第一要务，也是迄今最为有效的治疗措施。应用抗HBV药物有效抑制HBV复制可以改善肝脏组织学病理过程和抑制纤维化进展。目前用于抗病毒的药物主要包括核苷（酸）类似物及干扰素。随着过去几十年中抗HBV药物的广泛使用，特别是基于干扰素和核苷酸类似物的治疗方案，CHB的治疗已经取得了很大进展，但着眼HBeAg阴性CHB中医诊疗的临床需求则仍有不足之处。当前的治疗仍然局限于抑制病毒DNA复制，长期使用核苷（酸）类似物可能会诱发更多的病毒突变。此外，当前疗法还存在其他一些困境，包括昂贵的成本、副作用以及停止抗病毒治疗后的复发。中医药在该领域有着显著的优势，并已形成一大批临床疗效确切的中成药，可以为CHB患者的治疗提供有效的替代方案。

3.1 中药复方

肝脏再生和修复的机制是影响HBeAg阴性CHB进展的重要因素。研究发现，HBeAg阴性CHB治疗难度大主要是因为其组织损伤大于HBeAg阳性CHB，单纯的抗病毒治疗药物不能有效改善组织学损伤，防止疾病进展。CHB的进展取决于HBV与宿主之间的相互作用，没有HBV的持续感染就没有慢性乙型肝炎。然而，HBV不能完全决定慢性乙型肝炎的命运，其中身体的宿主因子起着非常重要的作用[16]。对于HBeAg阴性CHB患者而言，HBV复制可能不是疾病进展的主要机制，宿主因子紊乱（肝脏再生修复机制、免疫功能、遗传背景等）将会是促进疾病进展的主要矛盾，而抗病毒药物对宿主因子的作用较弱。Li等[17]应用地五养肝方通过影响宿主因素（包括肝脏再生，肝损伤和免疫调节的调节）来提高肝功能和肝脏组织学反应率，缓解肝脏的病理进展，从而降低肝硬化的发病率。王闻婧等[18,19]根据CHB本虚标实的证候特点，建设性地提出了“补肾祛邪法”，并根据补肾祛邪的思路自拟了“地五养肝方”，在驱除湿热毒邪的基础上，不忘补益脾肾，从而在缓解症状治标的同时达到治病求本的目的。研究结果表明地五养肝方对HBeAg阴性CHB患者的临床症状有明显的改善作用，改善肝纤维化指标水平，下调细胞因子水平，延缓病情的进展。另有研究表明[20]地五养肝方协同恩替卡韦提高抗病毒效果，可促进肝细胞正常再生，改善肝功能，阻止肝纤维化。其抗纤维化机制可能与神经—内分泌—免疫网络得到改善有关。此外，其抗肝纤维化的作用机制还可能与补肾驱邪法通过调节PDGF-BB、TGF-β1、VEGF、CTGF等细胞因子的水平相关。任建勋[21]观察了扶正解毒方联合阿德福韦酯治疗HBeAg阴性CHB患者52周的临床疗效，结果显示扶正解毒方可以协同改善患者的肝功能指标、提高HBV-DNA转阴率，且无明显不良反应。詹亚坤等[22]在观察组加用疏肝活血方联合恩替卡韦治疗HBeAg阴性CHB，对照组予恩替卡韦，研究结果表明，观察组在改善患者临床症状、肝功能、肝纤维化指标方面疗效优于对照组。

一项多中心随机双盲的临床研究表明[23]，相比于单用恩替卡韦治疗，联合补肾健脾方治疗HBeAg阴性CHB患者能显著提高HBsAg转阴率，在降低HBsAg定量、改善肝纤维化方面也表现出明显的优势。前期研究表明[24]，补肾健脾方可以通过降低CD4+、CD25+和T细胞的百分比，增加CD4+、T细胞中IFN-γ的表达水平来降低血清ALT和HBV-DNA水平，从而对CHB患者产生积极影响。此外，还可以通过增加B细胞激活因子、Bm1的频率和CD24+、CD27的B细胞裂解B细胞的频率来调节B细胞亚群的分化，并通过增加Th1和DC频率、降低Treg频率和下调DC上的PD-L1水平来调节CHB患者中HBsAg水平的降低和HBeAg的清除[25]。叶峥嵘等[26]研究结果表明，加味柴平汤治疗HBeAg阴性CHB能改善患者的肝功能水平和临床症状（疲乏、纳差、腹胀和胁痛），降低HBV-DNA载量水平，并且停药后病毒和肝功能的异常率低于拉米夫定组。肖倩[27]研究表明加味逍遥散联合阿德福韦酯可以改善肝郁脾虚证患者的临床症状，降低ALT水平，升高外周血T淋巴细胞亚群（CD4+、CD8+）水平进而提高机体免疫功能，提高HBV-DNA转阴率。

3.2 中成药

李福华等[28]采用恩替卡韦联合苦黄注射液治疗ALT＜2×正常值上限（ULN）的HBeAg阴性CHB患者，结果表明，观察组可以明显改善患者的肝功能，调节凝血—纤溶功能和免疫炎症失衡，从而有利于减轻肝脏硬度和缓解纤维化进展。高淑俊等[29]用六味五灵片（五味子、女贞子、莪术、连翘、苣荬菜、灵芝孢子粉）联合阿德福韦酯治疗HBeAg阴性CHB，结果表明六味五灵片联合阿德福韦酯治疗HBeAg阴性CHB在抗病毒、抗肝纤维化、改善肝功能方面疗效明显，且疗效持久稳定。

3.3 中医外治法

吴昊鹤等[30]用穴位埋线辅治HBeAg阴性CHB，两组均予维肝福泰片口服，治疗组配合穴位埋线，选取脾俞、肾俞、足三里，每15天埋线一次，共治疗24周。研究结果表明穴位埋线可提高T淋巴细胞亚群指标，提高机体免疫力，降低血清中HBV-DNA载量水平。

综上所述，中医药治疗以中药联合西药抗病毒药物为主，中药具有缓解患者临床症状、改善肝功能指标水平，降低HBsAg和HBV-DNA载量水平，改善机体免疫功能，提高HBV-DNA转阴率。此外，中药埋线能提高T淋巴细胞亚群指标，提高免疫力，降低HBV-DNA水平。

4 结束语

目前，抗病毒药物主要包括干扰素、核苷（酸）类似物等，核苷酸类似物是＞90%的CHB患者的首选疗法，虽然随着抗病毒药物的广泛使用，CHB的治疗已展现不少成绩，但着眼HBeAg阴性CHB的临床需求则仍有不足之处，包括存在不良反应多、疗程长、费用贵等不足。中医药在治疗CHB有明显优势，能改善患者临床症状、肝功能，调节免疫力，提高抗病毒疗效，抑制或延缓肝纤维化进展，提高患者生活质量。近年来，关于中医药治疗CHB的研究多停留在临床试验，而关于证候学、蛋白组学、代谢组学以及分子生物学等方面研究较少，应当对上述领域深入开展生物学基础研究，为中医临床辨证和组方用药提供全新靶点，是今后探索适宜HBeAg阴性CHB中医药诊疗方案的重要方向。

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Research Progress in the Treatment of HBeAg Negative Chronic Hepatitis B with Traditional Chinese Medicine

Chronic hepatitis B (CHB) is caused by hepatitis B virus (HBV) infection, which can develop into liver fibrosis, cirrhosis, and liver cancer, posing a serious threat to patients' health and bringing heavy burden to patients and society. HBV infection is prevalent worldwide, and there is no cure in modern medicine. It is of great significance in the prevention and treatment of its complications, especially in inhibiting the occurrence and progress of liver fibrosis. In recent years, traditional Chinese medicine has been found to have unique advantages in the treatment of HBeAg-negative CHB. The article summarizes the research progress in the etiology, pathogenesis, traditional Chinese medicine differentiation and treatment of HBeAg negative CHB, in order to provide reference for the clinical treatment of HBeAg negative CHB.

traditional Chinese medicine; HBeAg negative chronic hepatitis B; research progress

R51; R37

A

1008-1151(2023)09-0050-04

2022-08-02

覃武海，男，广西玉林人，玉林市中医医院副主任医师，研究方向为中医药防治肝病。

张荣臻，男，吉林蛟河人，广西中医药大学第一附属医院教授，研究方向为中医药防治肝病。