特瑞普利单抗联合XELOX化疗对晚期胃癌患者的效果及肿瘤标志物的影响

[摘" "要]" "目的：探讨特瑞普利单抗联合卡培他滨+奥沙利铂（XELOX）化疗对晚期胃癌患者疾病控制率及血清肿瘤标志物的影响。方法：回顾性选取120例晚期胃癌患者，依据治疗方案不同分组，对照组60例采用XELOX方案化疗，观察组60例采用特瑞普利单抗联合XELOX化疗，治疗3个周期。比较两组疾病控制率、治疗前后血清肿瘤标志物［癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、糖类抗原724（carbohydrate antigen 724，CA724）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）］水平、T淋巴细胞亚群（CD3+细胞、CD4+细胞、CD4+/CD8+）、Th1/Th2相关因子［干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）、白介素-12（interleukin-12，IL-12）、白介素-13（IL-13）］水平。比较两组治疗后QLQ-C30评分、卡氏功能状态评分（Karnofsky performance status，KPS）、Piper疲乏修订量表评分（revised Piper fatigue scale，RPFS）以及毒副反应发生率。结果：观察组疾病控制率91.67%，高于对照组的65.00%（P＜0.05）；治疗1个周期、3个周期后，观察组血清CEA［（20.01±6.85）μg/mL vs（26.77±4.27） μg/mL，（13.28±3.24） μg/mL vs（21.05±2.63） μg/mL］、CA19-9［（185.63±41.87）U/mL vs（200.41±32.63）U/mL，（133.96±24.65）U/mL vs（172.05±17.35）U/mL］、CA724［（66.30±12.10）U/mL vs（75.06±15.02）U/mL，（42.01±4.16）U/mL vs（60.08±10.02）U/mL］、VEGF［（188.29±32.76）pg/mL vs（200.71±26.38）pg/mL，（124.17±31.39）pg/mL vs（168.92±36.30）pg/mL］水平低于对照组（均P＜0.05），CD3+细胞［（68.99±3.25）% vs（60.01±3.62）%，（78.24±4.41）% vs（59.66±3.37）%］、CD4+细胞［（36.71±2.06）% vs（28.11±2.15）%，（39.66±2.01）% vs（28.07±2.24）%］、CD4+/CD8+［（1.80±0.25）vs（1.40±0.18），（1.97±0.20）vs（1.38±0.11）］高于对照组（均P＜0.05），血清IFN-γ［（17.22±1.74）ng/mL vs（15.02±1.06）ng/mL，（23.96±3.18）ng/mL vs（18.77±2.25）ng/mL］、IL-12［（19.66±2.55）ng/mL vs（16.38±2.16）ng/mL，（26.39±3.19）ng/mL vs（20.01±2.07）ng/mL］水平高于对照组，IL-13［（18.27±2.09）pg/mL vs（21.19±2.06）pg/mL，（6.33±1.11）pg/mL vs（13.38±2.46）pg/mL］水平低于对照组（均P＜0.05）。与对照组比较，观察组治疗3个周期后QLQ-C30评分［（83.26±8.25）分vs（71.14±7.37）分］、KPS评分［（82.33±3.51）分vs（76.10±3.28）分］升高，RPFS评分［（3.88±0.85）分vs（4.25±1.12）分］降低（均P＜0.05）。两组毒副反应发生率比较，差异无统计学意义（均P＞0.05）。结论：特瑞普利单抗联合XELOX化疗治疗晚期胃癌患者，可提高疾病控制率，降低血清肿瘤标志物水平，改善免疫功能，提升生活质量，缓解癌因性疲乏，且具有一定安全性。

[关键词]" "晚期胃癌；特瑞普利单抗；卡培他滨；奥沙利铂；肿瘤标志物

[中图分类号]" "R735.2 [文献标志码]" "B [DOI]" "10.19767/j.cnki.32-1412.2024.05.010

胃癌早期症状较隐匿，确诊时多数患者已处于中晚期。晚期胃癌患者常采用化疗方案治疗，但目前仍无标准化疗方案[1]。卡培他滨+奥沙利铂（XELOX）方案用于晚期胃癌可阻滞肿瘤进展，延长患者生存期，但大部分患者会出现毒副反应，疗效欠佳[2]。近年来分子靶向药物已在临床应用，程序性死亡受体-1（program cell death receptor-1，PD-1）抑制剂特瑞普利单抗通过阻断PD-1/（PD-L1）通路，激活淋巴细胞抗肿瘤活性，阻止肿瘤免疫逃逸，增强机体免疫功能[3]。本研究回顾性选取2021年8月—2023年11月我院收治的120例晚期胃癌患者，分析特瑞普利单抗联合XELOX方案的疗效及其对血清肿瘤标志物、免疫功能、生活质量的影响。

1" "资料与方法

1.1" "一般资料" "晚期胃癌患者120例，依据治疗方案不同分为对照组和观察组各60例。对照组男性34例，女性26例；年龄61～71岁，平均（66.28±2.26）岁；体质量指数18～26 kg/m2，平均（22.68±1.29）kg/m2；病程12～21个月，平均（16.32±2.15）个月；临床分期：Ⅲb期23例，Ⅳ期37例；分化程度：低分化45例，中高分化15例；病理类型：腺癌41例，印戒细胞癌19例；原发部位：胃38例，胃-食管结合部22例。观察组男性32例、女性28例；年龄59～73岁，平均（65.93±3.05）岁；体质量指数20～26 kg/m2，平均（23.01±1.41）kg/m2；病程11～22个月，平均（17.05±2.20）个月；临床分期：Ⅲb期25例，Ⅳ期35例；分化程度：低分化41例，中高分化19例；病理类型：腺癌39例，印戒细胞癌21例；原发部位：胃33例，胃-食管结合部27例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。纳入标准：（1）符合胃癌诊断标准[4]，经双重造影、组织病理学检查等确诊；（2）美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力评定量表评分0～1分，预计生存时间＞6个月；（3）可测量靶病灶≥1个；（4）既往未使用过XELOX方案化疗；（5）临床资料完整。排除标准：（1）肿瘤全身广泛转移；（2）合并造血系统疾病、凝血功能障碍、肝肾功能不全、其他恶性肿瘤；（3）对本研究药物过敏。本研究经医院医学伦理委员会审核批准。

1.2" "治疗方法" "对照组：采用XELOX化疗。第1 d静脉滴注奥沙利铂（哈药集团生物工程有限公司，国药准字H20133094）130 mg/m2，2 h/次；口服卡培他滨片（上海罗氏制药有限公司，国药准字H20073024），1 000 mg/m2，2次/d，连续口服14 d，21 d为1个周期，连续治疗3个周期。观察组：采用特瑞普利单抗联合XELOX化疗。XELOX方案同对照组，于第4 d静脉滴注特瑞普利单抗（上海君实生物医药科技股份有限公司，国药准字S20180015）3 mg/kg，21 d为1个周期，连续治疗3个周期。

1.3" "观察指标" "（1）疾病控制率：治疗3个周期后评估疾病控制率[5]，肿瘤病灶完全消失视为完全缓解（complete remission，CR），基线病灶直径总和缩小≥30%视为部分缓解（partial remission，PR），基线病灶直径总和增加＞20%视为疾病进展（progressive disease，PD），介于PR和PD之间视为稳定（stable disease，SD），CR、PR、SD计入疾病控制。（2）血清肿瘤标志物：治疗前、治疗1个周期、3个周期后采集患者空腹外周静脉血，采用电化学发光免疫法检测血清癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、糖类抗原19-9（carbohydrate antigen，CA19-9）、糖类抗原724（carbohydrate antigen，CA724）水平（上海梵态生物公司试剂盒），酶联免疫吸附试验检测血清血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平（上海联祖生物公司试剂盒）。（3）T淋巴细胞亚群：采用Attune NxT流式细胞仪（美国赛默飞世尔科技公司）于治疗前、治疗1个周期、3个周期后检测患者外周血CD3+、CD4+细胞数量，计算CD4+/CD8+比值。（4）Th1/Th2相关因子：治疗前、治疗1个周期、3个周期后采用酶联免疫吸附试验检测患者血清干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）、白介素-12（interleukin-12，IL-12）、白介素-13（IL-13）水平（美国Ramp;D公司试剂盒）。（5）生活质量：采用欧洲癌症研究与治疗组织（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）生命质量量表EORTC QLQ-C30（以下简称QLQ-C30）评估生活质量。该量表包括4项：运动、健康状态、活动、生活行为，每项0～25分，总分为100分，得分越高则生活质量越好。卡氏功能状态评分（Karnofsky performance status，KPS）：包括20个条目，总分100分，得分与健康状况呈正相关。Piper疲乏修订量表（revised Piper fatigue score，RPFS）评分[6]：包括认知、情感、感知、行为4个维度，总分10分，得分越高则癌因性疲乏越严重。

1.4" "统计学处理" "采用SPSS 26.0软件进行统计学分析；计量资料以±s表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料以n（%）表示，两组间比较采用χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2" "结" " " 果

2.1" "两组疾病控制率比较" "观察组疾病控制率91.67%，高于对照组的65.00%，差异有统计学意义（χ2=12.570，P=0.000）。见表1。

2.2" "两组血清肿瘤标志物比较" "治疗前两组血清CEA、CA19-9、CA724、VEGF水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；与治疗前比较，两组治疗1个周期、3个周期后血清CEA、CA19-9、CA724、VEGF水平降低；观察组治疗后血清CEA、CA19-9、CA724、VEGF水平较对照组更低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3" "两组T淋巴细胞亚群比较" "治疗前两组CD3+、CD4+细胞、CD4+/CD8+比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗1个周期、3个周期后对照组CD3+、CD4+细胞、CD4+/CD8+低于治疗前，观察组CD3+、CD4+细胞、CD4+/CD8+高于治疗前，且观察组高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.4" "两组Th1/Th2相关因子水平比较" "治疗前两组Th1/Th2相关因子水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前比较，两组治疗后血清IFN-γ、IL-12水平升高，IL-13水平降低；与对照组比较，观察组治疗后血清IFN-γ、IL-12水平升高，血清IL-13水平降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

2.5" "两组QLQ-C30评分、KPS评分及RPFS评分比较" "治疗前两组QLQ-C30评分、KPS评分及RPFS评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗3个周期后两组QLQ-C30评分、KPS评分高于治疗前，RPFS评分低于治疗前，且观察组改善幅度大于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

2.6" "两组毒副反应比较" "两组各种毒副反应发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表6。

3" "讨" " " 论

胃癌发病机制可能与饮食习惯、幽门螺杆菌感染、癌基因活化、抑癌基因失活、遗传基因等有关，临床常采用化疗方案治疗晚期胃癌患者，但可引起胃肠道反应等毒副反应[7]，因此寻找新的有效治疗方案具有重要意义。

卡培他滨可干扰肿瘤细胞RNA、蛋白质生成，抑制肿瘤细胞增殖，奥沙利铂能抑制肿瘤细胞DNA复制和增殖[8]。特瑞普利单抗通过抑制PD-1/PD-L1通路，阻止肿瘤细胞增殖，诱导癌细胞凋亡，减少肿瘤负荷，并可降低肿瘤细胞侵袭能力，重建免疫监视体系，增强T细胞免疫反应能力[9-10]。本研究结果显示，观察组疾病控制率高于对照组。与李文娟等[11]研究结果一致，提示联合治疗具有协同增效作用。CEA、CA724、CA19-9可用于辅助诊断胃癌，动态监测其水平变化可用于疗效评估；VEGF调节血管通透性，参与胃癌发生发展过程[12]。与对照组比较，观察组治疗后血清CEA、CA19-9、CA724、VEGF水平降低，差异有统计学意义（P＜0.05），其原因可能为联合治疗增强抗肿瘤效果，特瑞普利单抗可抑制炎症反应，改善肿瘤内环境，防止肿瘤细胞侵袭，抑制肿瘤组织血管生成，进而降低肿瘤标志物表达。

胃癌发生发展与免疫功能紊乱有关，CD3+细胞水平反映机体细胞免疫功能，免疫功能受损时CD3+细胞减少；CD4+细胞可诱导细胞免疫，调控体液免疫；CD4+/CD8+比值降低表明机体免疫发生损伤[13]。杨宁等[14]研究表明，特瑞普利单抗治疗Ⅲ期非小细胞肺癌患者，可降低肿瘤标志物水平，提高机体免疫力。本研究观察组治疗后CD3+、CD4+细胞、CD4+/CD8+明显升高，高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），与有关研究结果类似。推测可能因为特瑞普利单抗解除免疫抑制，增强T细胞对肿瘤细胞杀伤能力，促进肿瘤免疫应答反应，改善T淋巴细胞亚群的紊乱状态。Th1细胞分泌IFN-γ、IL-12等细胞因子，激活细胞毒性T细胞和巨噬细胞，增强机体抗肿瘤能力；Th2细胞分泌IL-13等细胞因子，抑制抗肿瘤免疫功能，Th1/Th2失衡可促进肿瘤发生发展[15]。与对照组比较，观察组治疗后血清IFN-γ、IL-12水平升高，血清IL-13水平降低，差异均有统计学意义（P＜0.05），提示联合治疗可纠正Th1/Th2失衡。此外，与对照组比较，联合治疗后患者QLQ-C30评分、KPS评分升高，PFS评分降低，差异均有统计学意义（P＜0.05），提示联合治疗可改善患者生活质量，缓解癌因性疲乏。两组毒副反应发生率的差异无统计学意义（P＞0.05），说明XELOX方案化疗时增加特瑞普利单抗并不增加药物不良反应。

综上所述，特瑞普利单抗联合XELOX化疗治疗晚期胃癌患者，可提高疾病控制率，降低血清肿瘤标志物水平，改善免疫功能，提升生活质量，缓解癌因性疲乏，且具有一定安全性。

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[收稿日期] 2024-09-11

（本文编辑" "王晓蕴）