消痈乳康汤联合中医换药对肉芽肿性乳腺炎临床疗效及Treg/Th17免疫平衡机制的影响*

唐 众，凌 洁，黄维芳

湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410008

肉芽肿性乳腺炎（granulomatous mastitis，GM），因其病症特点中医称之为“粉刺性乳痈”，本病好发于非哺乳期，病理上以导管扩张及浆细胞浸润为主［1］。本病病程漫长且易反复发作，达数年或数十年，GM 多突然起病，快速进展，多伴有乳头外形改变或乳头溢液，乳房包块多位于乳晕周围，在包块成脓后其挤压可见粉刺样杂质［2］。GM临床表现复杂多变，临床误诊率高达40%［3］。本病极易复发，易在乳房表面生成瘘管，较难治愈，现阶段尚无公认有效的治疗GM 的手段［4-5］。研究表明，GM 发病、进展及预后与调节性T 细胞（regulatory T cell，Treg）/辅助性T 细胞17（T helper cell 17，Th17）免疫平衡机制存在密切关联，其复杂的生理病理过程可能伴随着一系列相关指标的变化［6］。现阶段西医治疗本病多采取手术结合激素、抗感染等治疗方式，虽然一定程度上能够改善临床症状，但长期来看，其疾病复发率仍处于较高水平，同时激素、抗生素等治疗产生的不良反应严重地降低了患者生活质量及治疗依从性，而采取中西医结合治疗本病具有显著优势［7］。本研究在常规治疗基础上内服消痈乳康汤及中医换药治疗GM，疗效满意，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 临床资料将2019 年2 月至2020 年2 月在湖南中医药大学第一附属医院就诊的97 例女性GM 患者，按照完全随机原则分为两组。观察组48例，平均年龄（35.33±7.81）岁；病程2～67 天，平均（40.28±0.62）天；其中已婚已育36 人。对照组49 例，平均年龄（36.91±8.25）岁；病程2～70天，平均（40.95±0.57）天；其中已婚已育34 人。两组年龄、病程、婚育情况，哺乳史等基线资料比较，差异无统计学意义（P＜0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准纳入：1）符合GM诊断标准［8-9］者；2）未在外院进行治疗者；3）单侧乳房发病者；4）3个月内未使用激素类药物或外用药物治疗者；5）依从性好，医院伦理委员会审查通过（批准号：2019C1395），且自愿签署知情同意书者。

1.3 排除标准排除：1）不符合纳入标准者；2）认知行为异常、酗酒者；3）并发其他重要器官严重疾病者；4）伴有严重精神疾病或情绪障碍者；5）伴有重度糖尿病或内分泌疾病者；6）依从性不佳者。

1.4 治疗方法两组均实施乳腺导管切除术，对照组术后予西医常规治疗：利福平胶囊（康青制药，批准文号：国药准字H21021905，规格：0.15 g/粒），每次0.3 g，每日1次；盐酸乙胺丁醇片（民生制药，批准文号：国药准字H33021602，规格：0.25 g/片），每次0.25 g，每日1 次；异烟肼片（民生制药，批准文号：国药准字H33021636，规格：0.1 g/片），每次0.3 g，每日1 次，使用方法均为口服。观察组在对照组治疗的基础上加服消痈乳康汤及中医外治法治疗。消痈乳康汤药物组成：柴胡15 g，黄芪15 g，丹参10 g，连翘15 g，醋香附10 g，没药10 g，猫抓草10 g，茯苓10 g，黄芩 10 g，土茯苓12 g，焦栀子10 g，山慈菇15 g，蒲公英30 g，金银花10 g，瓜蒌15 g，甘草10 g。水煎早晚分服2 次，连服4周。中医换药：在患者完成无菌换药之后用矾冰纳米乳浸湿无菌纱布，单层外敷于皮肤红肿处，再将金黄膏（主要成分为天花粉、姜黄、白芷、苍术、大黄、黄柏、小磨麻油、黄丹等）均匀涂抹在无菌辅料上进行外敷，控制药物厚度约2～3 mm，每2 日换药1次，连续4周。

1.5 观察指标

1.5.1 临床症状及QLQ-C30评分 临床症状包括乳房包块最大直径、乳房皮肤评分和疼痛视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）；通过肿瘤生存质量调查表评分（tumor quality of life questionnaire，QLQ-C30）对患者的自我感觉、情感、社交等领域进行生活质量评价。

1.5.2 血Th17细胞水平［6］采集患者空腹静脉血，lixin分离后采用RPMI 1640培养液将其密度调整至1×106/mL，添加TPA（25 μg/mL）、CAS（1 μg/mL）及莫能菌素（1.7 μg/mL），静置6 h。添加CD3+及CD8+单抗孵育0.5 h，离心弃去上清。细胞打洞后添加IL-17 抗体并孵育0.5 h 后离心弃去上清并重悬，对Th17细胞水平进行检测。上述步骤所使用的试剂及抗体均购于上海翊圣生物科技有限公司。其余指标均由医院检验科完成。

1.5.3 外周血Treg 细胞［6］抽取患者晨起静脉血，对调节性T 细胞水平进行检测，操作方法按照试剂盒严格执行。

1.5.4 免疫细胞检测 采用免疫球蛋白（IgG、IgA）检测试剂盒（免疫比浊法）检测血IgG及IgA水平。

1.5.5 临床疗效［10］痊愈：临床症状或体征基本消失，乳房无新生脓液，皮肤红肿消失，表皮瘘管愈合。显效：临床症状或体征显著改善，乳房包块体积减少＞50%，乳房仍见少量脓液生成。有效：临床症状或体征在一定程度上缓解，乳房包块体积减少26%～50%，乳房脓液生成较治疗前明显减少。无效：临床症状或体征无缓解或缓解不明显，乳房包块体积减少＜26%，或疾病进展。

1.5.6 不良反应 记录两组出现的消化道反应、头疼、眩晕等不良反应情况。

1.5.7 复发率 两组患者均在治疗出院后随访1 年，每半年1 次。如原病灶处再次发生GM，视为复发并统计复发率。

1.6 统计学方法采取SPSS 22.0对本研究数据进行统计学分析，计量资料以±s表示，采用t检验；计数资料以n，%表示，采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床症状及QLQ-C30 评分治疗后，两组乳房包块直径、疼痛评分、乳房皮肤评分均小于治疗前（P＜0.05）；且观察组明显小于对照组（P＜0.05）。两组QLQ-C30各维度评分均高于治疗前（P＜0.05）；且观察组明显高于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床症状指标及QLQ-C30评分比较（±s）

注：△表示与同组治疗前比较，P＜0.05；▲表示与对照组治疗后比较，P＜0.05

临床症状指标组别例数时间观察组社交领域66.41±5.56 92.34±8.97△65.75±5.47 80.17±5.58△▲48对照组49治疗前治疗后治疗前治疗后乳房包块直径（mm）6.31±1.87 2.64±0.51△6.13±1.75 4.28±0.81△▲VAS评分（分）4.35±1.02 0.99±0.28△4.27±0.94 2.21±0.53△▲乳房皮肤评分（分）5.54±1.45 3.01±0.59△5.49±1.38 4.50±0.94△▲QLQ-C30评分（分）自我感觉46.77±5.62 84.03±7.25△46.24±5.24 53.54±6.48△▲情感领域59.81±6.01 87.04±9.33△58.06±6.37 71.42±8.04△▲

2.2 Treg/Th17 免疫平衡机制相关指标及免疫指标治疗后观察组外周血Treg 细胞、Treg/Th17 比值、IL-10、TGF-β1及IgG、IgA 水平均明显高于治疗前和对照组治疗后（P＜0.05）。见表2。

表2 两组Treg/Th17免疫平衡机制相关指标及免疫指标比较（±s）

注：△表示与同组治疗前比较，P＜0.05；▲表示与对照组治疗后比较，P＜0.05

组别例数Treg/Th17免疫平衡机制相关指标时间免疫相关指标IgG（pg/mL）IgA（ng/mL）Treg（%）Treg/Th17比值IL-10（pg/mL）TGF-β1（pg/mL）48对照组观察组49治疗前治疗后治疗前治疗后14.57±1.95 9.13±1.48△4.62±2.04 11.81±1.86△▲3.05±0.93 1.91±0.19△2.93±0.84 2.51±0.36△▲5.03±0.95 8.95±1.36△5.13±0.93 7.46±1.24△▲25.26±12.37 79.34±27.7△24.97±12.04 57.62±25.46△▲70.57±24.4 146.58±37.84△72.24±23.45 112.65±34.96△▲82.18±14.3 157.26±42.61△83.05±16.94 122.49±34.14△▲

2.3 临床疗效观察组痊愈16例，显效22例，有效8 例，无效2 例，总有效率95.83%（46/48）；对照组痊愈8 例，显效12 例，有效17 例，无效12 例，总有效率75.51%（37/49）。观察组总有效率高于对照组（P＜0.05）。

2.4 不良反应在治疗期间，观察组出现消化道反应1 例，头疼1 例，眩晕1 例，不良反应发生率6.25%（3/48）；对照组出现消化道反应3例，头疼3例，眩晕2例，不良反应发生率16.33%（8/49）。观察组不良反应发生率对照组（χ2=1.836，P＜0.05）。

2.5 随访复发率经过为期1 年的随访，观察组半年随访复发率31.25%（15/48），1 年随访复发率45.83%（22/48）；对照组半年随访复发率24.49%（12/49），一年随访复发率77.55%（38/49）。观察组随访复发率明显低于对照组（P＜0.05）。

3 讨论

现阶段GM 的发病机理仍未明确，多数学者认为本病可能与女性乳头凹陷、乳腺导管阻塞或扩张、自身免疫因素、内分泌紊乱、生活或环境等因素相关［11］。乳腺导管扩张是GM 的病理学基础，本病的主要病理过程是各种因素造成的乳腺导管上皮细胞脱落、各类分泌物阻塞乳腺导管导致其扩张，加之各类刺激乳腺导管壁与周围组织，导致乳腺导管的无菌性炎症反应及脂肪坏死［12］。刘敏等［13］研究表明，GM 多数为乳腺导管上皮细胞发生坏死、脱落，导致自身免疫反应，与坏死、脱落的细胞相互促进、互为因果，形成恶性循环，故GM 往往迁延难愈、反复发作。现阶段越来越多的研究者认为GM 应归为自身免疫性疾病，有研究者运用动物实验阐明本病的发病机制，证实GM 与免疫因子免疫球蛋白IgG、IgA 等水平直接相关，乳房局部炎性病灶能够导致IgG、IgA 等免疫球蛋白水平上升，使乳腺处于持续的免疫损伤状态中，并造成剧烈的免疫应答反应进而损伤乳腺，严重者甚至诱发机体抗体产生细胞毒性作用［14］。

Treg/Th17 免疫平衡机制可能是GM 发生的关键机制之一。FU等［6］研究发现，GM的发生、发展及转归等与Treg/Th17 免疫平衡机制密切相关，Treg/Th17 免疫平衡机制调控着诸多免疫及炎症因子的变化。在Treg/Th17 免疫平衡机制中，由于CD4+T细胞所释放分泌的细胞因子间存在差异，可将其区分为调节性T 细胞、Th1、Th2、Th17 细胞等类型。Treg 细胞是一类控制体内自身免疫反应性的T 细胞亚群，与自身免疫性疾病的发生关系密切，其异常表达可导致自身免疫性疾病。Treg 细胞能够分泌IL-10 以及TGF-β1等细胞因子，可较迅速地调控众多免疫细胞效能及相关免疫反应，维持人体内环境的自身免疫耐受及相关免疫平衡［15］。Treg/Th17 免疫平衡机制中的Th17细胞是Treg 细胞诱导炎性机制的早期启动因子，可促进自身免疫及炎性反应的发生发展。在GM的发生发展过程中，Treg细胞和Th17细胞间有着复杂而密切的关联，在功能上二者相互拮抗，但在分化上二者却存在相关性［16］。基于此，研究组从Treg/Th17 免疫平衡机制出发，研究能够较好地反映GM生理病理的相关指标，以期改善GM患者的临床管理及GM的诊断与防治。

现阶段往往通过手术方式治疗GM，常采取的术式有乳房区段切除术、乳腺导管切除术等，但因GM 包块边界模糊，难以准确把握手术切除范围，常因切除过多或过少而造成疾病复发或乳房缺损甚至全乳切除的不良后果。目前利福平胶囊、盐酸乙胺丁醇片、异烟肼片等抗结核药物已被纳入GM的常规治疗方案，虽然能够明显改善GM炎性作用及过度免疫应答对乳腺造成的损害，但长时间使用其整体治疗效果存在较大的个体差异，同时极易发生诸如消化道反应、头痛、眩晕等不良反应［17］。

GM 在中医学古籍中并无确切的论述，近代著名中医学家顾伯华先生结合GM 的临床特点将其命名为“粉刺性乳痈”，认为本病发生于乳房，与肝、肾、脾等脏相关，其发病是在先天乳头凹陷的基础上，或因情志不遂，或因思虑过量，造成肝失疏泄，气机不行，气滞血瘀或肝脾不和，痰气凝结，营血不从，经络阻滞，聚结成块而发生。同时对本病的疾病演变过程进行描述：GM 由乳腺导管扩张初期（溢液期），沿着乳腺导管蔓延至乳房大部，发为坚硬之乳房包块（肿块期），后热盛肉腐化脓（脓肿期），甚至在脓肿破溃后在乳房表面形成瘘管（瘘管期），经常反复发作，使患者苦不堪言。在治疗方法方面，《黄帝内经》中痈疽篇记载：“寒邪客于血脉脉络中化为血泣，不通则卫气难反而发为痈肿。”提示寒邪侵袭，肝失疏泄，气机不行，郁而化热；加之饮食、起居等因素导致胃中湿热，日久热盛肉腐而发病。因此治疗GM 的原则应为扶正祛邪，运用“通”法消其标，热毒宜清，痰瘀宜化，寒凝宜散，畅达气机，疏通乳络，同时注意补益正气。治则应以疏肝泻热，清热解毒为主。本研究所使用的消痈乳康汤是湖南中医药大学第一附属医院治疗GM的经验用方，在治疗GM方面获得了较显著的临床疗效，其君药为柴胡、黄芪。王凤鸽的［18］研究表明，柴胡皂苷能够有效促进导管内炎性脂性物质的排泄，改善乳腺的炎性反应并缓解对乳腺造成的损害，同时降低乳腺内微小血管的扩张程度；钱梦［19］的研究结果显示，黄芪水提物能够有效促进乳腺导管内分泌物与炎性物质的吸收，具有缓解治疗不良反应、提高机体免疫力等多种功效。矾冰纳米乳［20］及金黄散是中医外科的经典外用制剂，其具有清热解毒，消肿止痛的功效。周玲竹等［21］研究表明，金黄散能够促进乳房炎症快速吸收，改善乳腺微环境，减少窦道形成，避免疾病进一步发展。

本研究结果表明，观察组在治疗后临床症状、疼痛评分及外周血Treg 细胞、Treg/Th17 比值、IL-10、TGF-β1、IgG、IgA 水平均明显低于治疗前与对照组治疗后；QLQ-C30 总评分及自我感觉、情感领域、社交领域评分均明显优于治疗前与对照组治疗后。在治疗安全性方面，观察组优于对照组。观察组总有效率明显高于对照组，且随访复发率明显低于对照组。消痈乳康汤联合中医换药治疗GM 安全有效，能够明显缓解临床症状，加速疾病康复，改善患者生活质量，其可能是通过调控Treg/Th17 免疫平衡机制治疗GM，并能够提升患者免疫功能，同时降低疾病复发风险。