肝脏恶性肿瘤的局部微创介入治疗进展

刘光德，张灿明，王斌哲

解放军联勤保障部队第940医院第一派驻门诊部,甘肃 兰州 730050

肝脏恶性肿瘤是世界上第二位与癌症相关死亡的致死因素。肝移植是治疗肝癌的最佳选择，但由于器官供体不足，作用有限。只有10%～23%的患者可以施行手术治疗［1-2］，但经常复发。不能采取手术切除的患者可以采用经导管动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、微波治疗、冷冻及选择性内照射等局部微创治疗。本文对肝恶性肿瘤的局部介入治疗做一综述。

1 TACE

TACE 是巴塞罗那B级肝功能以上的多结节性肝癌无血管侵犯或肝外扩散、无法手术治疗或者射频消融者的首选方式［3］。TACE治疗的基础就是通过微小颗粒栓塞阻断靶肿瘤病灶的动脉血供，并以超选择性的方式注射化疗药物，保护邻近的健康肝脏，通过化疗药物的细胞毒性作用和栓塞，引起缺血相结合达到控制肿瘤的目的。TACE有两种治疗方式，包括碘油的常规TACE（conventional-TACE，c-TACE）和载药微球TACE。

1.1 c-TACEc-TACE 是将细胞毒药物（如阿霉素、表柔比星、丝裂霉素C 或顺铂）在碘油中乳化再通过动脉注射入肿瘤中，然后再注射栓塞剂，如明胶海绵、聚乙烯醇颗粒或微球。在这个过程中，碘油将化疗药物传递到肿瘤组织中，同时栓塞肿瘤的微循环，最大限度减少化疗药物对身体其他部位的损伤。此外，肿瘤内滞留的碘油还可通过CT 扫描来预测患者的总生存期［4-5］。c-TACE优于最佳支持治疗，这已经是很多随机对照试验和荟萃分析显示的结果。2002 年，LLOVET 等［6］报道c-TACE 组的平均生存期为28.6 个月，明显长于最佳支持治疗组的17.9 个月。另外一项荟萃分析［7］也发现，与对照组相比，改善了2 年生存率。敏感性分析显示，顺铂或阿霉素化疗栓塞术有显著疗效。但单独栓塞术无明显疗效。因此认为化疗栓塞术可以提高不能切除的肝癌患者的生存率，并可能成为标准的治疗方法。根据这些数据，在2012 年c-TACE 被认为是治疗中期肝癌的金标准，具有最高的推荐等级（1A）［8］。系统回顾常规治疗TACE10 108 例肝细胞肝癌（hepatocellular cancer，HCC）患者的疗效，发现中位总生存期为19.4 个月，5 年生存率为32.4%［9］，再次证实了随机对照试验和Meta分析的历史数据。

1.2 载药微球TACE载药微球TACE（drugeluting beads，DEB-TACE）和c-TACE 相比可以增强化疗药物的递送，同时以最小的全身毒性提供标准化的栓塞效果。DEBs 是一种不可吸收的载药栓塞微球（主要是阿霉素），具有药物缓释能力，能获得更为持久的作用，保证高局部和低全身药物浓度。体外分析表明，根据微球的类型和大小，阿霉素的载药和释放存在重要差异［10-11］。事实上，接受DEB-TACE 的患者体内阿霉素水平明显低于接受碘化油c-TACE 的患者［12］。而在疗效方面，研究表明，药物洗脱微球化疗栓塞的疗效比常规化疗栓塞要好，组织反应性也比较高［13］。但1 项包括4 项随机对照试验和8 项观察研究的荟萃分析中，观察了患者1、2、3 年的生存期，并未发现有利于药物洗脱微球化疗栓塞的非显著趋势［14］。而且客观的汇总数据显示这两种治疗方法之间没有显著差异。不良事件也无显著性差异。因此，c-TACE 和DEB-TACE 之间的比较仍然是一个有争论的问题。另外，c-TACE 和DEB-TACE 之间还存在药物方面的争议，目前用于TACE 的主要药物是阿霉素类和铂类制剂，这两者疗效有无差异及联合用药和单药之间的差异是否存在，目前还没有明确的结论，需要进一步研究。

2 选择性内照射疗法

由于肝脏对放射线比较敏感，只能耐受低放射剂量，传统的外照射疗法在治疗肝脏恶性肿瘤方面的应用有限。选择性内照射疗法（selective internal radiation therapy，SIRT）也叫经动脉放射栓塞（transcatheter arterial redioembolization TARE），是一种将高剂量的辐射传递给肝脏肿瘤，同时将剂量限制在正常肝实质和邻近器官内的技术。最常用的放射性核素是与玻璃或树脂微球结合的钇-90（Y-90）。Y-90 发射β粒子，可以在组织中平均移动距离2.5 mm。所使用的剂量根据微球类型、肝内肿瘤体积、肺分流术分数和横断面成像估计的总肝质量等因素计算［15］。

由于TARE和TACE比较类似，临床研究多限于这两者的比较。一项大型、单中心、比较有效性分析［16］显示，TARE 组的进展时间明显更长。在总生存率和应答率上没有差异，但TARE 治疗无进展生存率更好，这对于等待移植的患者是有利的。由于TACE 组的腹痛和转氨酶增加更频繁（P＜0.05），TARE比TACE具有更好的耐受性，表现较差的患者应予以考虑。

3 消融技术

除了手术和肝移植之外，消融技术它是最有希望达到肿瘤根治目的治疗方法［17］。由于其有微创和较好的疗效，多年来，已经开发出不同的方法，包括热消融技术射频消融（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（microwave ablation，MWA）、激光诱导肿瘤治疗（laser-induced thermal therapy，LITT）、化学消融（乙醇或乙酸注射）、冷冻消融（cryoablation）、不可逆电穿孔（irreversible electroporation，IRE）、高功率聚焦超声（highintensity focused ultrasound，HIFU）等。消融术通常适用于小肝癌患者，尤其是患有Child-Pugh A 级或B 级肝功能不全的患者，直径小于或等于3 cm 的肿瘤［18-19］。研究表明，早期肝癌消融提供了与外科切除术相媲美的生存获益。因此，EASL-EROTC指南建议非常早期（单个，小于2 cm）肝癌的一线治疗方法是消融技术，而不是手术切除［8］。

3.1 乙醇消融20世纪80年代初乙醇注射治疗肝癌被首次提出［20-22］。它是一种耐受性好、成本低、相当安全的治疗方法。乙醇消融（percutaneous ethanol injection，PEI）治疗HCC 的良好结果归因于病灶周围存在硬化的肝组织、包膜和门静脉血流量减少，导致乙醇流出较少。然而，近年来逐渐被RFA所取代，主要是因为它与RFA相比需要重复进行，并且大于3 cm的肿瘤很难完全坏死。随着肿瘤体积的增大，PEI 治疗肿瘤的坏死率降低、复发率升高。POMPILI 等［23］研究发现，对于2 cm 以下单发肝癌病灶的肝硬化患者，PEI 和RFA 在5 年生存率方面是一致的，但PEI 组5 年复发率和局部肿瘤进展率较高。这个结论也在其他研究中得以证实，在比较RFA 和PEI 的HCC 患者的4 个随机对照试验的荟萃分析［24-27］中，RFA 的3 年生存率明显高于PEI。因此，大多数欧洲中心的RFA 已经取代了PEI。目前，PEI 仅限于治疗靠近血管的肿瘤或在肿瘤与胃肠道粘连，或其他原因RFA 不可行［28］的情况下选用PEI。然而，如果肿瘤位于肝门，PEI 也有引起胆管狭窄的风险。而另外一种经皮醋酸注射，并没有给PEI 带来实质性的优势［29］。

3.2 RFA射频消融术是近年来应用最广泛的肝癌消融技术［24］。射频消融的原理是利用高频交流电从电极暴露部分发射的射频能量转化为热量破坏实体肿瘤组织。电极有3 种类型：多层可膨胀电极、内冷电极和灌注电极。与PEI 相比，RFA 的主要优点是减少了肿瘤坏死所需的治疗时间。对于小于2 cm 的肝癌结节，RFA 有比PEI 更高的肿瘤完全坏死率。RFA 的疗效受到局部组织碳化和局部血流的影响，碳化导致电阻增大，缩小了消融范围，而局部血流可以带走热传递，血流量大会使消融范围减少。因此采用了电极冷却、双极模式或多个电极来形成重叠的消融区，但这些方式会增加出血和邻近器官损伤的风险［30-31］。引导穿刺的手段，一般使用B 型超声，但是超声波对病灶的显示有限，多达三分之一的病灶易出现漏诊［32］，为此可将液体注入胸膜腔或腹膜腔以改善不充分的声窗，更好地显示病灶，而且有助于减少邻近器官的损伤。目前越来越多地使用融合成像和容积CT/MRI数据来规避这一缺陷［33］。

3.3 微波消融微波在所有生物组织中能均匀辐射，无需阻抗，治疗效果受肿瘤附近血管的影响较小，每次使用都能加热更大体积的组织。微波消融（microwave ablation，MWA）最初是为了解决肝脏内RFA 的散热部件和组织阻抗的限制［30］。因此MWA与RFA的适应证几乎是一样的，但在更大的病变或更接近血管和其他内脏结构的病变方面，MWA比RFA有优势。FACCIOR USSO等［34］认为，MWA 患者的完全缓解率升高趋势不显著。两个治疗组的总体局部复发率相似，但在较大结节中，MWA 优于RFA。MWA 患者的主要并发症发生率更高，但差异不显著。表明两种经皮穿刺技术的疗效相似，在较大肿瘤中MWA 具有明显的优势。CHINNARATHA 等［35］通过Mata 分析显示，10 项研究总体局部肿瘤进展率为13.6%。RFA和MWA的局部肿瘤进展率无差异。两种治疗方法的完全消融率、1年和3年总生存率与主要不良事件相似（P＞0.05）。在亚组分析中，根据研究质量，局部肿瘤进展率没有差异，但MWA 治疗较大肿瘤的局部肿瘤进展率较低。总体来说，在治疗较大肿瘤时，MWA 在预防局部肿瘤进展方面可能比RFA更有效。

3.4 冷冻消融技术与其他消融技术一样，冷冻消融可以通过皮肤或腹腔镜进行。而经皮肤冷冻消融可在CT、MRI 或超声引导下进行。尽管冷冻消融在肿瘤消融中有很多用途，但它在肝脏中的应用有限。冷冻消融的缺点也很明显，可出现由于周围血流不恒定导致的消融面积不可预测，以及发生如冰球骨折引起的大出血、冷损伤、邻近器官和冷休克综合征等重大并发症。与其他消融技术相比，冷冻消融的一个优点是在CT 和超声引导下，冰球可以在手术过程中显示出来，以便更好地调节。与其他消融技术相比其独特的优点包括消融区域更大，治疗边界更清晰，疼痛更小，成像效果 更 好［36］。RONG 等［37］对866 例 符 合 米 兰 标 准Child-Pugh A-B 级肝硬化和肝癌患者进行经皮冷冻，共有1197 个肝癌病灶，消融1401 次。1163例（97.2%）病灶和832 例（96.1%）患者完全缓解，34 例（2.8%）出现主要并发症，但无治疗相关死亡率。中位随访30.9个月后，502例（60.3%）获得CR的患者出现不同类型的复发。5 年累计局部肿瘤复发率为24.2%。多发性肿瘤病灶、肿瘤大小＞3 cm、同一病灶反复消融是局部复发的独立危险因素。5年总生存率为59.5%。

3.5 激光消融激光作为能量源也可以进行热消融，是研究最少的烧蚀疗法之一。这种消融是光通过水冷式激光应用护套内的多个柔性石英光纤传输，到达组织后引起组织的消融。由于使用水冷式激光应用护套，可以在防止碳化的同时获得更高的激光功率输出（与以前的5 瓦设备相比，高达50 瓦），从而允许直径高达80 mm 的烧蚀区［38］。这种方式的一个优点是它与核磁共振成像兼容。主要缺点是成本高，而且耗时。意大利的1 项多中心回顾性研究中［39］，经皮激光消融后在338 例（78%）患者中观察到初始完全反应。中位总生存时间为47 个月。3 年和5 年累计生存率分别为61%和34%。Child-Pugh A 级患者5 年累计生存率为41%；而在肿瘤≤2.0 cm 的患者中增加到60%，中位生存时间为63个月。在另外1项随机对照研究中［40］，140 例157 个肝癌结节被随机分为RFA 和LA 两组，RFA 和LA 的每结节肿瘤完全消融率分别为97.4%和96.3%，两组平均总生存期为42个月，RFA 组1 年和3 年生存率分别为94%和89%，LA 组分别为94%和80%。因此认为LA 的结果不亚于RFA，是肝硬化患者小肝癌热消融的一个有价值的选择。

3.6 不可逆电穿孔不可逆电穿孔（irreversible electroporation，IRE）是近年来发展起来的一种非热消融技术，它利用低电压、高能量、电脉冲在细胞脂质膜内产生小孔，诱导细胞死亡。该手术使用多个单极19 号探针进行，由于其非热性质，快速消融时间和对邻近组织的最小损伤，使得IRE 非常适合治疗敏感部位的病变，对于血管周围病变和靠近大胆管的病变来说，是一种有效的热替代方法。初步结果显示对于3 cm 以下的HCC 病变，IRE 等同于热消融技术，并且是安全的。IRE 具有一定的局限性，在操作过程中产生的电流会导致肌肉痉挛和心律失常，需要进行全身麻醉，IRE 的发生器与ECG 触发装置需要同步［41］。IRE 的一个潜在缺点是在超声下消融区域的成像可能需要几分钟才能显示出来［42］。

3.7 高强度聚焦超声对高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound，HIFU）治疗肝癌的研究相对较少。但有人认为，HIFU 相对安全有效，小于3 cm 的小肝癌的疗效与经皮射频消融相当。HIFU 治疗肝癌最大的优势在于其他治疗肝癌的方法都要求有一定的肝功能，而腹水是禁忌，但HIFU 却特别适用于有腹水的患者，因为腹水本身是HIFU的良好声学介质［43］。

4 中医外治法

近年来，中医药治疗肝癌同样作为临床的一种重要手段。中医认为肝癌属于“膨胀”“肥气”“黄疸”“积聚”等范畴，主因是饮食内伤、情志失调、外邪侵袭、脏腑虚弱等因素的长期影响。《理瀹骈文》指出：“外治之理，即内治之理论；外治之药，亦即内治之药，所异者法耳。”认为中医外治法与内治法治疗机理相同，中药外治法将药物直接作用于人体皮肤或黏膜，同样发挥治疗作用。

4.1 中药介入近年来中药介入治疗应用广泛，其中鸦胆子油乳剂是我国最早创制且疗效显著的抗癌药。有研究采用鸦胆子油经肝动脉栓塞治疗晚期肝癌，结果显示患者生存质量有所改善。与经肝动脉灌注化疗药物治疗相比，其毒副作用显著减少。

4.2 膏药外敷膏药疗法是将药物制成膏方敷于皮肤或黏膜处，达到治疗目的的方法。张永科等以露蜂房、土鳖虫、苦参、半枝莲、白花蛇舌草、乳香、没药、三棱、莪术、海藻、昆布、山慈菇、紫草、皂角刺、附子、白芥子等组成具有解毒、活血、散结、温阳等功效的攻毒化瘤散外敷于肝区，可明显减轻肝癌晚期患者的临床症状，对肝功能、甲胎蛋白水平有一定的降低作用。

4.3 中药联合热疗肿瘤热疗法具有直接杀灭肿瘤细胞的作用，对放化疗具有增敏作用。闫向勇等采用中药联合热疗治疗晚期肝癌，可提高患者1年累积生存率。

5 小结

就目前来看，晚期肝癌的治疗还不是很理想，局部微创治疗对减轻肿瘤负荷，改善生活质量，提高生存期有一定的优势。如何选择适合患者的方法进行局部微创治疗，甚至各种局部微创治疗的联合应用，对于临床医生掌握各种局部微创治疗方法及其适用人群至关重要。通过进一步进行局部疗法的结合，提高患者生存期，并联合进行多中心RCT的临床研究获得高质量数据是未来研究的方向。