补虚类中药治疗糖尿病肾病的药理机制研究*

王 婷，何燕铭，傅晓东，范朝华，杨宏杰

上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海 200437

糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病（diabetes mellitus，DM）发展进程中最主要也是最严重的慢性并发症之一，是导致终末期肾病的重要原因，有较高的致死率和致残率。据报道，全球约4.25 亿人罹患成人DM，我国约占1.14亿，高居全球首位。根据目前成人DM患者增长速度，预计至2045 年全球成人DM 患者将达到6.29 亿，我国将达到1.98 亿［1］。相关研究表明DM患者中DKD 的患病率约为20%～40%［2］。由于DKD起病隐匿，一些患者出现临床症状时已至Ⅲ、Ⅳ期，而一旦进入Ⅳ期，肾脏损害将不可逆转。且DKD 的病因及发病机制极为复杂，影响因素众多，尚未完全阐明，目前普遍认为与多元醇通路的激活、晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）形成及蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）的激活所导致的糖代谢紊乱，细胞因子、血管活性因子、生长因子等引起的低度炎症状态、脂代谢异常、氧化应激反应、血流动力学改变、足细胞损伤、细胞自噬及遗传易感性等多种因素有关。目前西医治疗DKD 主要为降脂、调节血糖等对症治疗，虽然可以缓解临床症状，但无法从根本上防止其发生及发展。

1 糖尿病肾病的中医诊治

中医古籍中并无“糖尿病肾病”病名，通过参考中医文献及观察其临床症状，多将该病归于“水肿”“膏淋”“尿浊”“消渴”“消瘅”等范畴。近代方出现“消渴病肾病”病名。消渴病肾病病因病机错综复杂，先天禀赋不足、调治失宜、情志失调、饮食失节、久病体虚、劳倦过度等均可引起本病。古今医家对于消渴病肾病的病机叙述各有不同，但总体认为其基本病机当属本虚标实，虚实夹杂。隋朝巢元方在《诸病源候论》中论述：“消渴病久，肾气受伤，肾主水，肾气虚衰，气化失常，开阖不利，水液聚于体内而出现水肿。”唐代孙思邈在《千金方》中阐述：“内消之为病，当由热中之所致……令人虚极短气。”现代医家郑新［3］教授认为，糖尿病肾病以肺、脾、肾亏虚为本，痰浊血瘀为标，证属本虚标实，并提出“其制在脾，其根在肾”之见。南征［4］教授认为，本病病机属于气阴两伤，阴损及阳，久而引起瘀毒内生，肾络损伤。故古往今来DKD 的中医药治疗均以补虚扶正为主，活血化瘀、降浊、泄热、行气等为辅。目前，已有很多临床研究发现，多种补虚类中药可明显改善DKD 患者临床症状，改善肾功能，减慢疾病发生发展。其主要分为四大类，补气药、补阴药、补阳药及补血药，其中补气药主要为人参、黄芪、西洋参、红芪、山药、绞股蓝等；补阴药主要为铁皮枫斗、金钗石斛、黄精、枸杞子、女贞子等；补阳药主要为淫羊藿、益智仁、冬虫夏草等；补血药主要为白芍、当归等。但其作用机制尚未明确。

2 补虚类中药治疗糖尿病肾病的药理机制

2.1 人参人参是五加科植物人参的干燥根和根茎，味属甘、微苦，性微温，归肺、脾、心、肾经，功擅大补元气，复脉固脱，补脾益肺，生津养血，安神益智。人参主要含人参皂苷、多糖、挥发油、氨基酸等化学成分。动物实验发现人参中人参多糖可以通过抑制环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophos phate，cAMP）/蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）/cAMP 效应元件结合蛋白（cAMPresponse element binding protein，CREB）信号通路的激活，降低α 平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）及纤维连接蛋白（fibronectin，FN）的表达，抑制肾纤维化［5］。人参皂苷Rg1 可以增强超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性，减低脂质过氧化物丙二醛（malondialdehyde，MDA）活性，提高谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）表达，提高抗氧化能力，减缓肾脏损伤速度［6］。人参皂苷Rg1 不仅可以上调基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）的表达，抑制Ⅳ型胶原（collage typeIV，Col Ⅳ）的集聚，改善肾组织病理变化［7］，还可以下调炎症因子白细胞介素6（interleukin，IL-6）、肿瘤坏死因子α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）表达，减轻足细胞的损伤，降低蛋白尿［8］。人参皂苷Rg3 可以下调Bcl-2 associated X 蛋白质（Bax）表达，上调B 淋巴细胞瘤2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）表达，减少高糖诱导的细胞凋亡［9］，还可以上调血管紧张素转化酶2 的表达，加快血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）的降解，抑制其介导的氧化应激及炎症反应，延缓肾脏损伤［10］。同时人参皂苷Rg3 还可增强腺苷酸活化蛋白激酶的活性，抑制肾脏中羟甲基戊二酸单酰辅酶A 还原酶和固醇调节元件结合转录因子2 的表达［11］，或通过抑制SREBP-1c（sterol-regulatory element binding protein-1c）及其靶点酶脂肪酸合酶和硬酯酰辅酶A去饱和酶1基因的表达，上调过氧化物酶体增殖物激活受体α 表达，从而抑制脂质合成，降低DKD 大鼠血清中低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）水平，减缓非脂肪细胞中脂肪在肾脏中的沉积［12］，从而达到保护肾脏的目的。

2.2 黄芪黄芪是豆科植物膜荚黄芪或蒙古黄芪的干燥根，味属甘，性微温，归脾、肺经，功擅补气升阳，利水消肿，生津养血、益卫固表，托毒排脓，行滞通痹，敛疮生肌。黄芪主要含黄芪皂苷、黄酮、多糖、氨基酸等化学成分，可以通过抑制PKC 通路激活，下调转化生长因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）［13］。同时可以通过增强SOD 活性，上调GSH-Px 表达，下调MDA 活性［14］，抑制细胞内氧化应激产物生成，从而抑制氧化应激反应，延缓肾脏纤维化进程。黄芪注射液既可通过抑制78kD-葡萄糖调节蛋白在肾小管-间质中的表达，抑制内质网应激水平，下调细胞因子分泌，减轻氧化应激损伤，保护肾小球超微结构，减缓肾脏损伤速度［15］，也可通过抑制肾组织脂联素蛋白及mRNA 表达，下调血清脂联素，减轻炎症反应，减少DKD 大鼠尿蛋白排泄［16］。黄芪注射液、黄芪多糖［17-18］可能是通过刺激肾小球足细胞Nephrin 表达，从而激活肾素-血管紧张素-醛固酮（renin-angiotensin system，RAS）系统，改善肾小球高滤过，减轻DKD 大鼠肾足细胞损伤，抑制肾小球毛细血管壁损伤，降低蛋白尿。黄芪多糖可下调DKD 大鼠血清中TGF-β1表达，从而降低炎症反应引起的肾脏损伤［19］。黄芪甲苷可通过上调叉头转录因子01，増强线粒体自噬，抑制脂质过氧化反应，加速自由基清除，同时改善肾脏微循环，减轻肾脏缺血缺氧状态，改善肾功能［20］。黄芪甲苷还可通过抑制TGF-β1/Smad信号通路活性，抑制α-SMA 表达，下调DKD 大鼠血清中TGF-β1表达，从而降低炎症反应引起的肾小管上皮细胞损伤［21］。黄 芪 总 黄 酮 可 上 调 微 小RNA378（mini ribonucleic acid，mi-378）表达［22］或抑制非活性的菱形蛋白2（inactive rhomboid-cike protein，iRhom2）/TNF-α-转化酶信号通路［23］的激活，下调炎性因子如TNF-α、IL-6 等的表达，减轻肾脏损伤。异黄芪皂苷Ⅳ可通过抑制细胞还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4 的表达，降低ROS生成，抑制细胞增殖，提高抗氧化能力［24］。

2.3 红芪红芪是豆科植物多序岩黄芪的干燥根，味属甘，性微温，归肺、脾经，功能补气升阳，利水消肿，生津养血、益卫固表，托毒排脓，行滞通痹，敛疮生肌。红芪主要含皂苷、黄酮、多糖等化学成分，红芪多糖通过抑制PKC 通路激活，不仅可以促进金属蛋白酶组织抑制剂1 mRNA 的表达［25］，还可抑制其下游血管内皮生长因子（vascular endo thelial growth factor，VEGF）的表达［26］，改善肾小球滤过功能，减少蛋白尿。红芪多糖可通过抑制早期肾脏组织中一氧化氮（nitric oxide，NO）、一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）活性，降低血糖，保护胰岛β细胞，阻止或减慢DKD 的发生发展［27］。此外，红芪多糖还可通过抑制DKD 大鼠模型中肾小球系膜细胞上p38 丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK）和MMPs蛋白及mRNA的表达，降低炎性反应，抑制肾脏纤维化［28］。

2.4 红景天红景天是景天科植物大花红景天的干燥根和干燥根茎，味属甘、苦，性平，归脾、肺、心经，功擅益气活血、通脉平喘。红景天主要含红景天苷、黄酮类、多糖、有机酸类等化学成分，可通过抑制某些氧化应激中间产物如缺氧诱导因子1α、硫氧还原蛋白（thioredoxin，Trx）、内源性促红细胞生成素等的表达，减轻肾组织细胞中氧化应激反应，保护肾功能［29］。红景天提取物红景天苷不仅可通过激活TXNIP-NOD 样受体蛋白3 炎症小体途径［30］或蛋白激酶B/糖原合成酶激酶3信号通路［31］，下调MDA，上调SOD，还可通过激活核转录因子E2相关因子2/抗氧化反应元件信号通路，下调机体过PPAR-γ表达，上调谷氨酰半胱氨酸合成酶表达，降低血糖水平，增强抗氧化应激能力［32］。同时可以通过上调抗氧化基因血红素加氧酶1 表达，降低半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（cysteinasparate protease-3，Caspase-3）和Caspase-9的表达，减少促凋亡因子释放，抑制高糖诱导的足细胞凋亡［33］。

2.5 绞股蓝绞股蓝是葫芦科植物绞股蓝的干燥地上部分，味甘、苦，性寒，归脾、肺经，功擅益气健脾，清热解毒、化痰止咳。绞股蓝主要含皂苷、黄酮、多糖、无机元素、维生素、氨基酸等化学成分，既可通过下调肾脏组织中AngⅡ-1 型受体mRNA、内皮素1（endothelin-1，ET-1）受体mRNA 表达，减少AngⅡ、ET-1 含量，抑制早期肾脏肥大，扩张微小动脉，降低肾血管内压力，改善肾小球滤过功能，减轻尿蛋白［34］，还可通过降低DKD 大鼠血清中TC、TG、LDL-C 水平，减缓非脂肪细胞中脂肪在肾脏中的沉积［35］，从而达到保护肾脏的目的。绞股蓝皂苷可通过抑制肾组织中晚期AGEs 生成及AGEs 受体（AGEs receptor，RAGE）的表达，上调SOD 活性，下调MDA 含量和氧化应激水平，改善肾脏微循环［36］。绞股蓝皂苷通过抑制RAGE 的高表达［37］，激活Notch 信号通路促进足细胞nephrin mRNA 表达，下调VEGF mRNA 表达［38］，减少DKD 大鼠血清中TGF-β1表达，减少细胞外基质（extracelluar matrix，ECM）蓄积，从而降低炎症反应引起的肾脏损伤。

2.6 淫羊藿淫羊藿是小檗科植物淫羊藿、柔毛淫羊藿、箭叶淫羊藿、朝鲜淫羊藿的干燥叶，味辛、甘，性温，归肝、肾经，功擅补肾壮阳、祛风湿、强筋骨。淫羊藿主要含黄酮、多糖等化学成分，通过上调GSH-Px 表达，增强SOD 活性，下调MDA 活性，减轻氧化应激损伤［39］。淫羊藿苷54DKD 大鼠血清中可通过上调MMPs mRNA，抑制Col Ⅳ的表达，减少ECM 积聚，下调TGF-β1表达，从而降低炎症反应引起的肾脏损伤［40］。

2.7 冬虫夏草冬虫夏草是麦角菌科真菌冬虫夏草菌寄生在蝙蝠蛾科昆虫幼虫上的子座和幼虫尸体的干燥复合体，味属甘，性平，归肺、肾经，功擅补肺益肾、止血化痰。冬虫夏草主要含核苷类、甾醇类、蛋白质、脂肪酸等化学成分，可抑制GRP78 蛋白在肾小管-间质中的表达，抑制内质网应激水平，下调细胞因子分泌，减缓肾脏纤维化［41］。冬虫夏草可通过上调叉头转录因子01，増强线粒体自噬，抑制脂质过氧化反应，加速自由基清除，同时改善肾脏微循环，减轻肾脏缺血缺氧状态，从而改善肾功能［42］。冬虫夏草不仅可通过抑制肾脏中的TGF-β1、Col IV、结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）及原癌基因C-myc 的表达［43］，上调ET-1、α-SMA 表达，减少E 钙黏附蛋白（E-Cadherin）表达［44］，抑制肾脏纤维化进程，还可通过上调系膜细胞中色素上皮衍生因子表达，抑制VEGF 生成［45］，下调炎症因子IL-10、IL-6，上调sICAM-1 表达［46］，从而减缓细胞增殖速度，延缓肾脏损伤。同时冬虫夏草还可通过调节线粒体凋亡途径上调Bcl-2/Bax 比值，抑制Caspase-3/9 通路的激活，降低肾脏细胞凋亡［47］。冬虫夏草可降低DKD 大鼠血清中TC、TG、LDL-C 水平，减缓非脂肪细胞中脂肪在肾脏中得的沉积，从而达到保护肾脏的目的［48］。

2.8 白芍白芍是毛莨科植物芍药的干燥根，味苦、酸，性微寒，归肝、脾经，功擅养血调经、柔肝止痛、敛阴止汗、平抑肝阳。白芍主要含单萜类、甾醇类、鞣质类、酚类等化学成分其有效成分白芍总苷可通过抑制酪氨酸激酶/信号转导及转录激活蛋白信号通路，抑制多元醇途径，降低尿蛋白排泄率，抑制巨噬细胞增殖，从而达到保护肾脏的目的［49］。还可通过下调DKD 患者血清中降低血清TNF-α、TGF-β1、CTGF、细胞黏附分子1、核转录因子（nuclear transcription factor，NF-κB）表达，或通过抑制DKD 大鼠中Toll 样受体（toll-like receptors，TLR）信号通路下调TLR2、TLR4、髓分化因子88 和核转录因子p65 水平表达［50］，降低α-SMA 蛋白水平，增加E-Cadherin 的表达［51］，抑制多种炎症与细胞因子形成，从而降低炎症因子水平。同时其还可通过抑制p38 MAPK 通路，降低硫氧还蛋白结合蛋白、凋亡信号激酶1 表达，上调Trx 表达［52］，以及抑制GRP78 蛋白的表达，抑制内质网应激水平，下调细胞因子分泌，减缓肾脏纤维化进程［53］。

2.9 石斛石斛是兰科植物金钗石斛、流苏石斛、鼓槌石斛的栽培品及其同属植物近似种的新鲜或干燥茎，味甘，性微寒，归胃、肾经，功擅滋阴清热、益胃生津。石斛主要含生物碱类、菲类化学成分，金钗石斛可通过抑制肾组织中AGEs 生成及RAGE 的表达，上调SOD 活性，下调MDA 含量，还可通过抑制PKC 通路激活，下调TGF-β1，抑制细胞内氧化应激产物生成［54-55］，从而抑制氧化应激反应，延缓肾脏纤维化进程。铁皮石斛还可以通过干扰P38 MAPK-CTGF 通路激活，降低HIF-1 表达，从而减少下游TGF-β、VEGF、葡萄糖转运蛋白1（glucose transporter-1，GLUT-1）、CTGF 表达，抑制炎症反应状态［56］。

2.10 黄精黄精是百合科植物、黄精、滇黄精、多花黄精的干燥根茎，味属甘，性平，归脾、肺、肾经，功擅补气养阴，补肺健脾，益肾。黄精主要含多糖、皂苷、黄酮类等化学成分，黄精多糖不仅可通过下调DKD 大鼠血清中TGF-β1表达，降低炎症反应引起的肾脏损伤［57］，还可通过抑制RAGE mRNA的表达，抑制AGEs 生成，下调AngⅡ活性，从而下调肾小球滤过功能，降低尿蛋白，保护肾脏［58］。

2.11 枸杞子枸杞子是茄科植物宁夏枸杞的干燥成熟果实，味甘，性平，归肝、肾经，功擅滋补肝肾、益精明目。枸杞子主要含枸杞多糖、生物碱等化学成分，枸杞多糖可通过提高DKD 大鼠血清中SOD 活性，下调MDA 活性，上调GSH-Px 表达，提高抗氧化能力，保护肾小球超微结构［59-60］。枸杞多糖可下调TGF-β1表达，降低炎症反应引起的肾脏损伤［61］。枸杞多糖可能是通过刺激肾小球足细胞Nephrin 表达，从而激活RAS 系统，改善肾小球高滤过，抑制足细胞损伤［62］。

2.12 其他药物除上述几种药物外，西洋参、山药、益智仁提取物、女贞子提取物等也对肾脏具有保护作用。研究发现，西洋参中的西洋参二醇皂苷可能通过抑制PKC通路激活，下调GLUT-1表达，减少活化己糖胺通路，抑制TGF-β1的表达，抑制炎症因子的合成，从而达到肾脏保护的作用［63］。山药中的山药多糖可通过下调高糖激活的AR/p38 MAPK/CREB信号通路，抑制AR活性，从而抑制多元醇通路的激活，降低ECM 蓄积，延缓DKD 肾脏纤维化进程［64］。益智仁提取物、女贞子提取物［65］可通过上调GSH-Px 表达，增强SOD 活性，下调MDA 活性，减轻氧化应激损伤，减缓肾脏损伤速度，保护肾小球超微结构。女贞子提取物还可降低DKD 大鼠血清中TC、TG、LDL-C水平，减缓非脂肪细胞中脂肪在肾脏中得的沉积，从而达到保护肾脏的目的。

3 小结

总之，补虚类中药在治疗DKD 中具有极大优势，目前医学界已对部分补虚类中药的有效成分及提取物对DKD 作用的药理机制进行了研究，但仍有绝大部分药物的药理机制尚待挖掘。同时，目前对于补虚类中药的药理作用的研究主要集中在抗氧化应激、抗炎、代谢紊乱及肾脏血流动力学改变机制方面，对于天然免疫、自噬、非编码RNA、昼夜节律和表观遗传修饰等方面还需加大研究力度，为补虚类中药治疗DKD提供更加科学的依据。