中医药基于肠道菌群治疗腹泻型肠易激综合征的研究进展

李佩泉，林武红，刘熙荣

（1.广西中医药大学，广西 南宁 530200；2.福建医科大学附属第二医院，福建 泉州 362000；3.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530023）

腹泻型肠易激综合征（diarrhea-predominant irritable bowel syndrome，IBS-D）是一种消化系统常见病，其主要表现为持续3 个月以上反复发作的腹泻及腹胀、腹痛或腹部不适等［1］。同时IBS-D 常伴随焦虑、抑郁等心理症状，严重影响着人们的工作效率和生活质量［2］。一项流行病学调查显示，全球肠易激综合征（IBS）的总患病率为3.8%，其中IBS-D 是最常见的亚型，占31.5%［3］。IBS-D 发病机制复杂且尚未被充分阐明，导致该病难根治、易复发［4］。有研究表明肠道菌群失调在IBS-D 的发病机制中起到重要作用，可参与IBS-D 多种致病机制，导致腹痛、腹泻等症状的产生和持续存在，而通过调节肠道菌群相关症状可得到缓解［5-6］。近年来中医药在调节肠道菌群方面发挥的作用越来越显著，不少研究者发现中医药可以通过调节肠道菌群有效治疗IBS-D，且能防止其反复发作。本文就近几年中医药基于肠道菌群调节治疗IBS-D的相关研究综述如下，以期为提高中医药治疗IBS-D的临床疗效提供新思路。

1 IBS-D与肠道菌群的关系

健康人体的肠道内存在着庞大的细菌群落，这些肠道菌群与机体相互作用，维持在一个动态平衡中［7］。然而当机体出现异常时，这种平衡便会被打破。李书超等［8］采用细菌培养的方法对60 例IBS 患者粪便中肠道菌群进行观察，发现IBS 患者普遍存在肠道菌群失调情况，其双歧杆菌和乳杆菌数值、双歧杆菌/肠杆菌（B/E）值均低于正常水平，而肠杆菌数值增多（P＜0.05）；同时IBS-D 患者的双歧杆菌、乳杆菌、拟杆菌的数值以及B/E值均低于便秘型肠易激综合征（IBS-C）患者，而肠杆菌数值则高于IBS-C 患者。IBS-D 患者普遍存在肠道菌群失调现象，而肠道菌群失调又可通过多途径作用于IBS-D。赵斌等［9］以细菌培养方式观察40 例IBS 患者粪便标本的肠道菌群，发现与健康人群相比，IBS 患者的有益菌双歧杆菌和乳酸杆菌数量均降低，而导致肠黏膜损伤免疫防御功能低下的致病菌肠杆菌和肠球菌水平均升高（P＜0.05）；炎症因子水平上，促炎因子白介素（IL）-6、IL-8 及IL-18 水平显著高于健康组，而抗炎因子IL-13 则降低；提示肠道菌群与炎性因子具有相关性，IBS 患者肠道菌群紊乱可诱发肠道炎症反应，从而导致IBS 的发生。牛冰玉等［10］认为肠道菌群紊乱会通过扰乱与免疫激活和细胞因子分泌相关的Toll 样受体表达，影响其对多种微生物配体的识别，从而扰乱微生物与宿主平衡而损伤机体的固有免疫和适应性免疫，触发炎症因子的产生，从而激活肠道的低度炎症状态。

2 中医对IBS-D及肠道菌群的认识

2.1 中医对IBS-D 的认识 根据IBS-D 大便稀溏、腹痛即泻、情绪紧张时症状加重等临床表现，可将其归属于中医学“泄泻”“腹痛”等范畴。病因方面中医认为风、寒、湿、热等外邪均能导致泄泻的发生，如《黄帝内经》所言“春伤于风，邪气流连，乃为洞泄”“长夏善病洞泄寒中”“湿盛则濡泻”“暴注下迫，皆属于热”等。此外，情志失调、饮食积滞、药物毒素等因素伤及脾胃导致脾虚亦可导致本病的发生［11-12］。如《医方考》言：“泻责之脾，痛责之肝；肝责之实，脾责之虚，脾虚肝实，故令痛泻。”情志不畅，肝气郁结，脾气亏虚，易致肝木横逆，克伐脾土，脾失健运，气机郁结，故腹痛而泻。发病机制方面，中医认为脾虚湿盛是泄泻的主要病机，乃因脾气虚弱，脾气运化功能失调，水湿困泛脾阳导致脾气不升，加之肠道泌清别浊功能受影响，故而泄泻。黄绍刚教授提出肝郁脾虚是IBS-D 发病的核心，心神失调是IBS-D 难以根治的根本因素，两者相互影响形成以肝郁脾虚型为主的IBS-D［13］。周学文教授则强调脾虚为IBS-D 发生发展、迁延不愈的根本，故治疗上着眼于益气健脾、理气化湿［14］。王雅春教授认为本病病机为脾阳不升、肝失疏泄、肾阳不足、湿浊中阻，特点为虚实夹杂、本虚标实，肝脾失调、脾肾不足为其本，气机失常、运化失调、清浊不分为其标［15］。可见各医家对本病的认识均以脾虚为前提。

2.2 中医对肠道菌群的认识 所谓“阴平阳秘，精神乃治；阴阳离决，精神乃绝”，万物皆可划分阴阳，中医认为肠道中的不同菌群亦处于相互依存但又相互制约的动态平衡中，当这种平衡出现变化时，肠道菌群的结构及生物学特性亦随之变化，从而导致肠道菌群失调进而引起疾病的发生［16］。中医认为脾主运化，小肠主泌清别浊，脾和小肠共同参与食物的消化与吸收；而肠道菌群不仅在饮食的分解和吸收过程中发挥着重要作用，还可以根据饮食的改变调整菌群微环境，从而改善人体的肠道健康［17］。因此在藏象学说中，肠道菌群可归属于中医脾和小肠功能范畴。现代研究表明，人体内的脑-肠-菌轴调节系统参与调控胃肠道自主运动、疼痛调节和神经内分泌调节，当脑-肠-菌轴调节发生紊乱时，可出现伴随消化系统症状的焦虑、抑郁等异常心理［18-19］，这与中医IBS-D 的肝郁脾虚证型的临床表现相符。因此，肠道菌群与中医脾主运化、肝调畅情志的范畴相对应，同时肠道菌群有益菌和致病菌的动态平衡又和中医阴平阳秘的理念相符，故在中医理论指导下的临床治疗对肠道菌群紊乱起到调节作用。

3 中医药通过调节肠道菌群治疗IBS-D

3.1 中药内服法

3.1.1 单味中药及其提取物 大量研究表明，单味中药的活性成分可以通过调节肠道的炎性反应改善肠道内环境。耿峰等［20］发现与仅使用生理盐水灌胃的IBS-D 大鼠相比，予五味子甲素灌胃可提高IBS-D 大鼠的痛觉阈值（P＜0.05），降低结肠黏膜细胞凋亡比值及炎症因子水平（均P＜0.01），对IBS-D 大鼠的肠黏膜屏障具有保护作用。彭志婷等［21］发现白芍总苷和甘草酸均能减轻IBS-D 大鼠脑肠组织的炎性反应，且两者合用后效果明显增强（均P＜0.05），其机制可能与两药合用后对脑肠组织炎性因子的干预作用有关。骆驼刺具有涩肠止泻、止痛等功效。刘雪松等［22］使用骆驼刺提取物对IBS-D 大鼠进行药物灌胃干预，结果发现与仅使用生理盐水灌胃的模型组相比，骆驼刺提取物高剂量组和低剂量组粪便含水率、腹部收缩反射（AWR）评分及5-羟色胺（5-HT）、P 物质（SP）和胃动素（MTL）水平均降低（均P＜0.05），大鼠24 h 内粪便粒数明显增加（P＜0.01），说明骆驼刺提取物能够改善IBS-D大鼠内脏高敏感性及腹泻症状。

此外，由于IBS-D 患者常伴有肠道菌群失调，亦有研究表明皂苷类、多糖类、黄酮类等单味中药提取物对肠道菌群具有调节作用。Sun 等［23］发现使用茯苓多糖处理后的小鼠，其肠道中产生丁酸的毛螺旋菌属增加，使肠道中的丁酸水平提升，从而改善了肠道黏膜屏障的完整性。李丽等［24］通过研究发现，与杠柳毒苷单独给药相比，杠柳毒苷与三七总皂苷联合给药可使总菌群及拟杆菌的相对含量显著升高（均P＜0.05）。除此以外，白术水煎液及多糖［25］、人参茎叶总皂苷［26］等中药及其提取物均被研究证明具有调节肠道菌群的作用。

3.1.2 经方 无数医案证明，从古至今流传下来的经方能有效改善IBS-D 主要症状，而现代医家亦针对经方对肠道菌群的调节作用展开大量研究。张儒奇等［27］发现葛根芩连汤（组成：葛根、黄芩、黄连、炙甘草）能够显著改善IBS-D 大鼠内脏高敏性及肠道炎症，缓解腹泻等临床症状，其作用机制可能与葛根芩连汤中含有槲皮素、甲酮素等主要活性成分有关，这些活性成分以肠道菌群为靶点作用于PI3K-Akt 及TNF 等信号通路，降低内脏高敏感性及肠道炎症反应，从而达到抗炎止泻的效果。刘佳星等［28］以四神丸（组成：补骨脂、肉豆蔻、吴茱萸、五味子、大枣、生姜）治疗IBS-D大鼠，并用16S rDNA技术检测大鼠肠道菌群水平，发现与IBS-D 模型大鼠相比，经四神丸治疗大鼠的变形菌门、支原体属均显著减少，梭菌属显著增加（P＜0.05），表明四神丸可能是通过调节肠道菌群达到治疗IBS-D 的目的。丁晓洁等［29］通过动物实验研究发现，经乌梅丸（组成：乌梅、花椒、细辛、黄连、黄柏、干姜等）给药后IBS-D 大鼠的粪便性状改善，腹泻症状缓解，B/E 值明显提升（P＜0.05），说明乌梅丸治疗IBS-D的作用机制可能与调节肠道菌群有关。马正宏等［30］将85例IBS-D 患者随机分为对照组42例和观察组43 例，对照组口服柳氮磺胺吡啶片，观察组口服附子理中汤（组成：附子、干姜、人参、茯苓、白术、炙甘草）和柳氮磺胺吡啶片，结果显示观察组治疗总有效率为95.35%，高于对照组的73.81%（P＜0.05），观察组临床症状改善程度优于对照组（P＜0.05），且乳酸杆菌、双歧杆菌等有益菌均显著增加（P＜0.05）。

3.1.3 医家验方 现代医家根据自身经验总结出的自拟方，在治疗IBS-D 上亦具有不错的效果。朱波等［31］将76 例IBS-D 重叠功能性消化不良（FD）患者随机分为观察组和对照组各38例，对照组予以蒙脱石散、双歧杆菌三联活菌胶囊及马来酸曲美布丁联合治疗，观察组在对照组基础上配合自拟安肠消痞汤（组成：柴胡、陈皮、白术、枳实、干姜、防风等）治疗，经治疗后观察组乳酸杆菌、双歧杆菌较治疗前增加（P＜0.05），肠球菌、肠杆菌、酵母菌较治疗前减少（P＜0.05），且观察组以上肠道菌群的改善情况均优于对照组（P＜0.05）。赵银锋等［32］纳入86 例脾虚湿阻型IBS-D 患者，对照组43 例予匹维溴铵片联合蒙脱石散治疗，研究组43 例以健脾祛湿为法，在对照组治疗基础上加用健脾祛湿方（组成：焦山楂、薏苡仁、炒谷芽、炒白术、砂仁、苍术等）治疗，结果显示研究组的双歧杆菌、乳酸杆菌数量均高于对照组，葡萄球菌数量则低于对照组（P＜0.05）。尹德菲等［33］自拟理肠饮（组成：炒白术、党参、茯苓、白芍、柴胡、香附等）治疗肝郁脾虚型IBS-D 患者41 例，4 周疗程结束后与患者治疗前的肠道菌群情况对比，结果显示治疗后拟杆菌门的相对丰度较治疗前升高，厚壁菌门相对丰度、厚壁菌门/拟杆菌门（F/B）值均显著下降（均P＜0.05）。

3.1.4 中成药 郭灵祥等［34］以参倍固肠胶囊（组成：五倍子、肉豆蔻、诃子肉、乌梅、木香、苍术等）治疗IBS-D患者58例（观察组），对照组58例予匹维溴铵片治疗，4 周疗程结束后，观察组的优势菌群如双歧杆菌、拟杆菌属、乳酸杆菌等的丰度显著高于对照组，而厚壁菌门、大肠杆菌、葡萄球菌等致病菌的丰度显著低于对照组（P＜0.05）；腹泻应答率为92.45%，显著高于对照组的77.78%（P＜0.05）。高斌等［35］将60 例肝郁脾虚型IBS-D 患者分为两组，对照组30 例予聚克（复合乳酸菌胶囊）治疗，观察组30 例则在对照组基础上加用健脾合剂（组成：太子参、陈皮、白术、苍术、茯苓、藿香、鸡内金等）治疗，结果显示观察组韦荣球菌科、纤维杆菌科、弯曲菌科丰度显著高于对照组（P＜0.05）。黄洋［36］采用盐酸洛哌丁胺与痛泻宁颗粒（组成：白芍、青皮、薤白、白术）联合治疗IBS-D 患者30 例（观察组），和仅使用盐酸洛哌丁胺治疗的对照组30例相比，观察组腹痛评分、腹泻评分及症状总评分均低于治疗前，并且均低于对照组（均P＜0.05）。

3.2 中医外治法 除了口服药物外，基于中医理论指导的中医外治手段在治疗IBS-D 的过程中亦被广泛应用。针灸是最常见的中医外治手段之一。陈璐等［37］提出以“调神健脾”针法取穴，主取百会、印堂、天枢、上巨虚、足三里、三阴交及太冲穴以调神安神、健脾疏肝。该法共治疗IBS-D 患者20例，发现治疗后患者的腹痛腹泻情况、排便满意度等评分均较治疗前明显降低（P＜0.05）；与20 例健康受试者相比，治疗后IBS-D 患者的厚壁菌门相对丰度减少（P＜0.05），拟杆菌门、变形菌门相对丰度增多（P＜0.05）。说明“调神健脾”针法可改善IBS-D 患者腹痛、腹泻症状，可能与改变肠道菌群结构与多样性、降低粪便中短链脂肪酸含量有关。李旗等［38］使用浮针疗法治疗轻中度IBS-D患者29例，治疗后患者的双歧杆菌、乳杆菌、拟杆菌数量均高于治疗前，且肠杆菌数量低于治疗前（P＜0.01）；治疗后患者IBS 症状严重程度量表（IBS-SSS）评分低于治疗前（P＜0.01），表明浮针疗法对肠道菌群起到了调节作用，并对轻中度IBS-D 患者的临床症状能有效缓解。

何婉婷等［39］运用穴位贴敷联合复方嗜酸乳杆菌片治疗脾肾阳虚型IBS-D 患者25例，穴位贴敷取穴为足三里（双）、气海、脾俞（双）、肾俞(双)、大肠俞（双），结果发现治疗后患者肠道嗜酸乳杆菌、双歧杆菌、粪链球菌均较治疗前明显增加（P＜0.05），中医症状总积分、IBS-SSS 评分均明显低于治疗前（P＜0.01）。徐瑾等［40］通过临床研究发现在逍遥散联合马来酸曲美布汀胶囊内服治疗的基础上配合耳穴压豆治疗，更有利于改善腹泻型肠易激综合征患者临床症状,维持肠道微生态的平衡,促进患者肠运动功能的恢复。苏冬梅等［41］将120 例阳虚型IBS-D 患者分成治疗组和对照组各60 例，治疗组给予神阙穴热奄包热熨治疗，对照组给予双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊治疗，研究发现治疗组在各个治疗时间点肠道双歧杆菌的增加、粪便涂片杆菌比例的提高及IBS-SSS总积分的下降程度均优于对照组（P＜0.01）。

4 总结与展望

随着IBS-D的发病率逐年增高，肠道菌群在IBS-D的发病机制中发挥的作用成为近年的研究热点。肠道菌群可以多靶点影响IBS-D，中医药也可多维度达到治疗作用，因此中医药调节肠道菌群治疗IBS-D 的功效亦越来越受到重视。基于中医整体观和辨证论治的特点，采用病证结合的中医治疗疗效更具有说服力。就IBS-D 的中医分型而言，目前对于脾虚湿盛型、肝郁脾虚型的研究较多，脾肾阳虚和脾胃湿热证亦常见，而关于寒热错杂型的研究较为缺乏，仍需要进一步探索。肠道菌群的致病模式多样，现有研究多只限于中医药治疗前后肠道菌群种类的改变，而对于中医药是否能通过调整肠道菌群改变机体代谢异常、改善炎症反应、修复被损伤的肠道黏膜等深入的具体作用机制研究仍较少，值得进一步深入研究和探索。