胰腺癌细胞铁死亡机制的研究进展

付立跃 朱海涛

胰腺癌是中国第6 位恶性肿瘤死亡原因，患者的5 年生存率较低，仅为7.2%[1]。胰腺癌患者易对现有疗法产生抗性及耐药性，导致该病目前临床治疗方法的效果不理想，患者的预后较差，亟需开发新的有效治疗胰腺癌的方法。研究发现，肿瘤细胞铁死亡在多种肿瘤尤其是胰腺癌的进展和治疗反应中起着重要作用[2]。细胞铁死亡是一种由铁累积和脂质过氧化驱动的调节性细胞死亡方式，胰腺癌细胞比正常细胞需要更多的铁，故更易发生铁死亡，这使得胰腺癌细胞铁死亡成为了治疗耐药性胰腺癌的新靶点。不同于细胞坏死和凋亡，铁死亡使胰腺癌细胞无法对抗机体免疫微环境而加速死亡[3]，故干预胰腺癌细胞铁死亡可能是治疗胰腺癌的有效方法。

胰腺癌的发生和进展过程中受到免疫、代谢、肿瘤微环境及基因表达等的调控，这些因素联合调控可能可以阻止胰腺癌细胞铁死亡的发生，导致患者对治疗产生抗性及发生免疫逃逸，从而促使胰腺癌进展。此外，胰腺癌细胞铁死亡也是影响胰腺癌进展的重要调节器，不仅可以促使胰腺癌细胞释放与损伤相关的分子，还可以增强胰腺癌细胞的抗凋亡能力[4]。因此，研究胰腺癌细胞铁死亡的机制对研发治疗胰腺癌的药物至关重要。本文就免疫、代谢、肿瘤微环境及基因表达等调控胰腺癌细胞铁死亡的机制作一综述。

1 免疫与胰腺癌细胞铁死亡

在胰腺癌患者中，免疫系统通过调节铁代谢促使胰腺癌细胞发生免疫逃逸，抑制铁死亡可以减弱机体免疫系统对肿瘤细胞的识别能力，导致胰腺癌的免疫微环境失衡[5]。胰腺癌的免疫微环境失衡可改变铁死亡相关蛋白的修饰水平，这不仅可以增强肿瘤的侵袭能力，还可以增强肿瘤的耐药性、促使树突状细胞或CD8+T 细胞发生铁死亡，从而影响机体的免疫应答[6]。此外，免疫分子的表达变化可减弱机体对胰腺癌细胞的识别能力，抑制肿瘤细胞抗原性；导致肿瘤相关巨噬细胞的高度浸润，促进胰腺癌细胞的增殖和侵袭，并减弱胰腺癌细胞与抗原提呈细胞之间的识别能力，使其难以激活肿瘤细胞的铁死亡程序，增强了肿瘤细胞的干性和耐药性[3]。免疫分子不仅可使单核细胞、巨噬细胞、T 细胞、B 细胞、脂肪细胞及肥大细胞的识别能力减弱，还可促进胰腺癌细胞外基质重塑、抑制胰腺癌细胞发生铁死亡[7]。

2 代谢与胰腺癌细胞铁死亡

2.1 代谢酶类

胰腺癌细胞铁死亡的发生与其代谢水平有关。胰腺癌细胞具有代谢可塑性，可直接影响其代谢水平，抑制铁死亡过程，导致热休克蛋白A5 （HSPA5）和CoQH2-细胞色素c 还原酶复合物（ESCRT-Ⅲ）的堆积[8]。脂质过氧化是细胞铁死亡的主要特征，该过程由多不饱和脂肪酸在脂氧合酶的作用下诱导，激活铁死亡从而抑制肿瘤进展。微粒体谷胱甘肽S-转移酶1（MGST1）是一种膜结合酶，可抑制氧化应激和细胞凋亡，而抑制MGST1 的表达则可升高细胞内丙二醛水平，但不影响细胞内铁含量，提示MGST1 可抑制脂质过氧化但并不抑制铁的累积[9]。细胞内酶体系的改变可使肿瘤细胞代谢失调，减弱铁死亡细胞的抗氧化能力，从而促进肿瘤细胞的迁移和侵袭[10-11]。调控肿瘤细胞代谢的活性酶的异常变化及切割靶点分子（如细胞因子等）方式的改变，可增强胰腺癌细胞的干性[12-13]，并抑制胰腺癌细胞铁死亡。

2.2 代谢产物

胰腺癌细胞的代谢产物可促进肿瘤细胞增殖，使胰腺癌细胞铁死亡过程受抑，导致肿瘤细胞对化学治疗药物产生耐药，影响胰腺癌的治疗效果。胰腺癌细胞中活性氧等代谢产物的增加，可下调胆固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）、丙酮酸脱氢酶激酶4（PDK4）等抗氧化蛋白的表达，并可上调脂肪酸合酶（FASN）、组织蛋白酶B （CTSB）等氧化蛋白的表达[14]。细胞代谢产生的活性氧与胰腺癌细胞增殖有关，抗氧化酶是抑制氧化应激的关键[15]，抗氧化酶失活或酶基因异常表达可打破这种平衡，从而产生大量活性氧，使胰腺癌细胞铁死亡过程受抑。活性氧的产生可降低胰腺癌细胞DNA的稳定性，并通过多种机制激活相关信号通路[如MAPK/细胞外调节蛋白激酶 （ERK）信号通路、磷脂酰肌醇-3 激酶/蛋白激酶B（PI3K/PKB）信号通路][16]。对于长期接受辅助治疗（吉西他滨单药+吉西他滨+卡培他滨方案、奥沙利铂+盐酸伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸钙方案等）的胰腺癌患者，胰腺癌细胞铁死亡过程受抑可导致其对治疗药物的敏感性降低[17]。在胰腺癌患者体内，代谢产生的活性氧使抗氧化酶的结构发生变化，从而抑制铁死亡过程，增强胰腺癌细胞的侵袭能力，使机体对肿瘤的免疫能力丧失、细胞抗凋亡能力减弱、肿瘤耐药性增强[18-19]。

3 肿瘤微环境与胰腺癌细胞铁死亡

3.1 肿瘤微环境中的信号传递

在胰腺癌微环境中，存在一些肿瘤细胞分泌的小分子物质（如HSPA5），其可调控细胞间信号传递使基因表达异常，从而限制细胞间接触，阻止细胞铁死亡的发生[20]；在胰腺癌细胞中，转运丙氨酸等物质的肿瘤微环境发生变化，可增强胰腺癌细胞的抗凋亡能力[21]。肿瘤微环境变化使胰腺癌细胞运动骨架中由MYH9 基因编码的非肌肉肌球蛋白ⅡA 的结构发生变化，抑制了细胞铁死亡过程，使肿瘤细胞增殖能力增强并产生耐药；由于小分子物质分泌异常，使肿瘤微环境中胰腺癌细胞活性发生变化，阻止了胰腺癌细胞铁死亡的发生[22-23]。此外，在肿瘤微环境中，缺氧、低pH 值、免疫反应及机械应激相互作用，驱动着细胞周期相关信号通路发生变化[24]。

3.2 肿瘤微环境中的屏障功能

胰腺癌微环境异常促使细胞外基质（ECM）重塑，天然间质和基底膜被大量纤维化ECM 取代，线粒体作为“细胞的发电站”在氧化应激和铁死亡引起的细胞死亡中起着重要作用，屏障功能的增强减弱了脂质过氧化能力；但是在重塑过程中，胰腺癌细胞坚硬的三维网状结构与高分子量糖胺聚糖（如透明质酸）结合，抑制了细胞铁死亡过程，从而维持适合其增殖和侵袭的微环境[25-26]。透明质酸降解酶类可瓦解上述屏障，而在治疗胰腺导管腺癌时需要打破肿瘤微环境中的屏障以增强药效[2]。

4 基因表达与胰腺癌细胞铁死亡

细胞铁死亡过程与核因子E2 相关因子（Nrf2）密切相关，Nrf2 通过调控非编码RNA、表观遗传修饰、翻译后调控和可变剪接因子，调节可逆转氧化应激的基因表达[27]。由于基因突变、内源性应激诱导的修饰或外源性药理学抑制，Nrf2 可以移位至细胞核以启动如超氧化物歧化酶1（SOD1）、转录激活因子3 （ATF3） 等含有抗氧化反应元件（ARE）的下游靶基因的转录，在介导铁代谢中起着关键作用[28]。Nrf2 是谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）和其他重要抗氧化成分的重要调节剂，Nrf2 靶基因不仅可以调节铁代谢，还可以调节异生素和活性醛的分解代谢及谷胱甘肽的合成，这使Nrf2 成为多方面抑制铁死亡的调节因子；识别Nrf2 所调控的铁死亡过程的下游靶基因，不仅可调控转录抑制因子或转录激活因子，而且可影响铁死亡相关基因的表达[29]。此外，在胰腺癌患者中，p53 基因作为一种关键的细胞周期调控因子，可通过下调胱氨酸/谷氨酸抗转运蛋白的表达以促进铁死亡，抑制胰腺癌的进展[30]。另有研究表明，抑癌因子乳腺癌易感基因相关蛋白1（BAP1）作为一种介导组蛋白去泛素化的去泛素化酶，可通过诱导胰腺癌细胞铁死亡以抑制胰腺癌进展[31]。

5 小结

近年来关于胰腺癌与细胞铁死亡的研究数量增长迅速，胰腺癌细胞铁死亡在胰腺癌进展中的作用已得到证实。由于免疫、代谢、肿瘤微环境、基因表达等对细胞铁死亡过程起着重要的调节作用，因此靶向肿瘤细胞铁死亡过程有潜力成为治疗胰腺癌的一种新方法。诱导胰腺癌细胞发生铁死亡，可与抗肿瘤药物产生协同作用，从而提高胰腺癌对药物治疗的敏感性。