生物制剂在溃疡性结肠炎治疗中应用的研究进展

张浩冉 崔海栋 梁国英

溃疡性结肠炎（UC）是一种常发生于结直肠黏膜及黏膜下层的慢性非特异性炎症性肠病（IBD），其症状包括腹痛、腹泻及黏液脓血便。UC易反复发作，因此病程较长，其可在各个年龄段发病，多见于20～40 岁人群，且发病率无性别差异[1]。在美国和欧洲UC 的发病率较高，在北美洲其年发病率为（8.8～23.1）/10 万，欧洲为（0.6～24.3）/10 万，大洋洲为（7.3～17.4）/10 万，在中国UC 的平均年发病率为11.6/10 万[2]。近年来，随着人们生活状态和饮食习惯的改变，在中国UC 的发病率呈逐年升高趋势，严重影响患者的生活质量。UC 的常规治疗药物主要包括氨基水杨酸制剂、糖皮质激素和免疫抑制剂，但这些药物的临床疗效不甚理想且不良反应较多[3]。生物制剂的应用为UC 的治疗提供了新的思路和方法，尤其为难治性中重度UC 的治疗打开了新局面[4]。本文就生物制剂在UC 治疗中的作用机制、临床应用、安全性等方面的研究进展作一综述，以期更好地指导临床治疗。

1 生物制剂治疗UC 的作用机制

UC 的病理过程可以概括为：由不明原因促使肠道炎症反应激发、延续和扩展。随着炎症反应区域扩大、严重程度加重，大量淋巴细胞、中性粒细胞及巨噬细胞等炎症细胞聚集于受损部位，进而产生大量炎症介质，导致肠道损伤及生理功能障碍。生物制剂通过靶向调控UC 的炎症反应阶段以阻止中性粒细胞等相关炎症细胞黏附，从而中和促炎因子或靶向炎症级联反应中的炎症因子，进而减轻炎症反应，最终缓解患者的临床症状[5-6]。

2 生物制剂在UC 治疗中的临床应用

对于常规治疗效果不理想，以及发生严重不良反应或因激素依懒、激素抵抗等原因而无法持续治疗的患者，可考虑应用生物制剂。生物制剂改变了UC 的临床治疗现状，研究表明其可以显著延缓IBD 患者的病程进展，并可降低中重度IBD患者的手术率和病死率[7-8]。目前常被用于UC 治疗的生物制剂有TNF-α 抑制剂、抗整合素抗体和抗细胞因子抗体[9]。

2.1 TNF-α 抑制剂

TNF-α 主要由巨噬细胞、NK 细胞和T 细胞产生并释放，其能够杀伤靶细胞并促进细胞凋亡，可参与调控机体内炎症反应，并具有活化内皮细胞的作用。TNF-α 抑制剂通过竞争性地与TNF 结合，干扰并阻断免疫细胞的信号转导，降低TNF 活性，进而调控肠道炎症反应，延缓UC 病程进展[10-11]。临床上常被应用于UC 治疗的TNF-α 抑制剂有英夫利西单抗（IFX）、阿达木单抗（ADA）和戈利木单抗（GLM）。

2.1.1 IFX IFX 一般通过静脉给药，其起效迅速，是目前临床上常用的生物制剂，可作为中重度激素抵抗性或激素依赖性UC 患者的一线治疗药物。1998 年IFX 作为首个靶向TNF 的抗体被美国FDA批准用于治疗克罗恩病（CD），后被推广用于UC的治疗。IFX 一般在第0、2 和6 周时通过静脉给药，之后每8 周使用1 次以维持缓解[12]。Oh 等[13]通过对急性重症溃疡性结肠炎（ASUC）住院患者的随访发现，IFX 是甾体抗炎药难治性ASUC 挽救治疗的有效药物，但应注意巨细胞病毒性结肠炎和艰难梭菌感染的发生。研究表明，多次而非单次输注IFX 能更有效地实现内镜下黏膜完全缓解并可降低结肠切除率，部分患者即使长期不使用激素，也可保持较长时间的临床缓解，因此可大幅降低激素难治性UC 的发生率[14]。

2.1.2 ADA ADA 是一种重组人TNF-α 特异性免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体，其对机体内TNF-α 有极高的亲和力，临床一般通过皮下给药。一项包括463 例UC 患者的开放性临床试验结果显示，经ADA 治疗第2、8 和26 周，患者临床反应率分别为74%、79%和67%，临床缓解率分别为27%、49%和48%；此外，该研究结果还显示患者体力逐步恢复，粪便隐血逐渐消失，生活质量显著提升，且简短炎症性肠病问卷（SIBDQ）评分分别为11.1 分、15.4 分和17.4 分，患者总体病耻感减弱，依从性较ADA 治疗前增高[15]。一项丹麦的研究将1 719 例UC 患者分为IFX 组（给予IFX 治疗）和ADA 组（给予ADA 治疗），结果发现ADA 组的住院风险显著高于IFX 组，特别是对于同时接受免疫调节剂治疗的患者；2 组的腹部手术风险差异无统计学意义，但ADA 组的住院治疗感染风险显著高于IFX 组[16]。由此可见，临床上ADA 可能起效慢于IFX 且住院感染风险较高，故ADA 多用于IFX 不耐受者，且在应用前需进行相关评估。

2.1.3 GLM GLM 是一种靶向TNF-α 的全人源单克隆抗体，其在亲和力、中和性及构象稳定性方面均优于IFX 和ADA[17]。一项安慰剂对照的Ⅲ期临床试验结果表明，GLM 可使应答者获得持续临床反应至第54 周，并且在持续临床应答的UC 患者中每4 周接受50 mg 或100 mg GLM 治疗的患者结肠黏膜愈合率分别为47.0%和49.7%，而安慰剂组为31.2%；接受50 mg 或100 mg GLM 治疗的患者在第30 周和第54 周的临床缓解率及结肠黏膜愈合率均显著高于安慰剂组[17-18]。因此，FDA 建议将每4 周给予100 mg GLM 作为UC 患者的维持治疗剂量。此外，建议患者在GLM 维持治疗期间，每4 个月进行1 次常规实验室检查，包括血清生物化学检查及血液学检查。若患者在GLM 治疗前存在细菌感染、病毒感染或既往有感染史，应优先考虑抗病毒治疗并接种相关疫苗。对于近5 年内发生恶性肿瘤的患者，应慎重考虑是否应用GLM[19]。已有大量研究证实了GLM 在UC 治疗中的有效性，当应用IFX 或ADA 治疗UC 尤其是难治性中重度UC 的效果不佳或不耐受时，可考虑应用GLM[11]。

2.2 抗整合素抗体

抗整合素抗体治疗UC 的作用机制是通过阻止淋巴细胞从血管迁移至肠黏膜固有层，进而调控炎症反应。应用于UC 治疗的抗整合素抗体有维得利珠单抗（VDZ）和依曲利组单抗（ETZ）等[3,20]。

VDZ 是一类靶向整合素α4β7 的重组人源化IgG 单克隆抗体，已被欧洲和美国相关部门批准应用于中重度UC 的治疗。与其他生物制剂相比，VDZ 具有较好的肠道靶向性，可有效抑制机体肠道炎症反应，缓解肛周病变，减少新的肠外表现[21]。一项法国的回顾性研究纳入了225 例UC 患者，其中IFX 组（给予IFX 治疗）和VDZ 组（给予VDZ治疗）均在第14 周时获得临床缓解，但IFX 组的缓解率低于VDZ 组；此外，IFX 组在持续用药第1年和第3 年的生存率分别为50%和29%，而VDZ组为80%和55%[22]。与其他生物制剂相比，VDZ对机体免疫反应的影响较小，因此更适用于老年患者及免疫力低下的患者[3,23]。

ETZ 是一种人源化的抗整合素IgG1 抗体，可选择性地结合整合素α4β7 和αeβ7 的β7 亚基，阻止淋巴细胞从黏膜血管向肠道内迁移，进而调控炎症反应[24]。一项针对接受过TNF-α 抑制剂治疗的中重度活动性UC 患者的双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期临床试验结果显示，与安慰剂组相比，ETZ 组（给予ETZ 治疗）在第14 周的缓解率更高；但在第66 周出现临床反应的患者中，第14 周时2组的缓解率差异无统计学意义；此外，ETZ 组和安慰剂组的不良反应发生率差异无统计学意义，且其中最常见、最严重的不良反应是UC 复发[25]。

2.3 抗细胞因子抗体

细胞因子是一类具有生物活性的细胞调节蛋白，大多数属于多肽类，如IL、干扰素（INF）、集落刺激因子（CSF）等。机体处于异常状态时，细胞因子会进行转录和翻译，从而调控炎症细胞反应；然而，细胞因子大量聚集会引起全身或局部细胞的毒性反应。IL-1 受体拮抗剂是一种天然的细胞因子受体拮抗剂，其可以特异性地与IL-1 受体结合，从而抑制IL-1α 和IL-1β 的生物活性[26]。

乌司奴单抗（UST）属于抗细胞因子抗体，其不仅可被用于治疗CD，而且在UC 治疗中也有较好的临床疗效。UST 是世界上首个全人源“双靶向”的IL 抑制剂，具体作用机制为：在适应性免疫中抑制多种效应T 细胞的分化，阻止疾病向不同表型转变，进而抑制相关炎症因子产生，以实现长期维持疗效的目的。一项针对961 例中重度UC 患者的临床试验结果显示，在第8 周时UST 组（接受UST 治疗，剂量为130 mg 或6 mg/kg）的临床缓解率高于安慰剂组，且组织病理学改善的患者占比也高于安慰剂组[27]。

3 生物制剂的安全性

生物制剂已被广泛应用于临床，其安全性问题也日益受到人们关注。生物制剂的不良反应主要包括感染、肿瘤、输液反应和自身免疫病等。TNF-α可对抗感染，维持机体免疫平衡，应用TNF-α 抑制剂可能会干扰TNF-α 的作用机制，从而诱发感染，甚至并发肿瘤。研究表明，IFX 临床常见的不良反应为结核感染，因此建议在应用IFX 之前进行预防，包括注射结核疫苗等[1,9,28]。若应用IFX 治疗UC 时患者发生了感染，可改用VDZ 或UST。应用VDZ 治疗中重度UC 患者具有较低的不良反应发生率和较好的靶向性；而应用UST 治疗UC 患者时，其给药浓度与患者临床不良反应发生率无相关性。值得注意的是，在应用VDZ 之前，应排除有严重的巨细胞病毒感染相关性结肠炎的患者[29]。此外，虽然UC 患者在应用TNF-α 抑制剂治疗期间可能会新发肿瘤，但一项大样本临床试验的长期随访结果显示TNF-α 抑制剂不会增高肿瘤的发生风险[30]。输液反应多发生于有抗IFX 抗体的患者，主要的临床表现是输液部位红肿、烧灼感并伴有疼痛，严重者可出现呼吸短促、喘鸣等症状。研究表明，联合应用免疫抑制剂可减少相关抗生物制剂抗体的形成[31]。此外，应用生物制剂还存在其他安全性问题，如神经系统反应、消化系统反应、血清病样反应等，今后仍需进一步探究。已有研究证实了托伐菌素和粪便微生物群移植（FMT）在UC 治疗中的有效性，其有望成为部分生物制剂的替代品[32]。

4 结语

综上所述，生物制剂现已成为治疗UC 尤其是中重度UC 有效且相对安全的药物，在临床应用中应优化治疗方案，实现个体化治疗。对于高龄、妊娠、感染等患者，应根据身体状况和药物耐受性来选择合适的药物[9,33]。在注重提高疗效、减少不良反应的同时，还要考虑患者和相关机构的经济负担。近年来生物仿制药的引进为UC 的治疗带来了曙光，生物仿制药因其高效、廉价且在安全性方面与常规生物制剂无显著差异等特点而备受关注，其有望成为IBD 患者的重要治疗药物[34-35]。此外，关于SARS-CoV-2、SARS-CoV-2 疫苗和UC 之间的相互作用机制需要进一步明确，生物制剂的应用是否会增高UC 患者感染SARS-CoV-2 的风险，感染SARS-CoV-2 后是否依然可以应用生物制剂，以及SARS-CoV-2 疫苗的有效率是否与长期应用生物制剂有关等问题亟待解决[36]。