非酒精性脂肪性肝炎的诊治进展

俞 楼 陆伦根

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤。NAFLD 的疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、相关肝硬化和肝细胞癌。NAFLD 是全球范围内常见的慢性肝病，研究报道全球NAFLD 的患病率为30%并呈升高趋势，在东亚国家NAFLD 的患病率为29.71%[1]。2020 年国际共识小组建议使用代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）取代NAFLD，作为描述与代谢功能障碍相关的肝脏疾病更合适的名称[2]。

NASH 是NAFLD 疾病谱中较严重的疾病类型，其可进展为肝纤维化、肝硬化，最终导致肝细胞癌。约有25%的NAFLD 患者进展为NASH， 而NASH 患者难以自行康复[1]。NASH 已成为欧美国家肝硬化和肝细胞癌的主要病因[3-4]。此外，NASH患者中心血管疾病、慢性肾脏疾病及肝外恶性肿瘤的发病率也显著升高[5]。有研究发现，NASH患者的肝细胞癌、男性结直肠癌及女性乳腺癌发病率均较非NASH 者升高（HR=16.73，HR=2.01，HR=1.92）[6]。目前尚缺乏准确的无创性检查方法及有效的治疗药物，使NASH 的诊治面临巨大挑战。随着对NASH 发病机制研究的深入，越来越多的新药被研发并取得了突破性研究进展，为未来NASH 的治疗提供了多种选择。本文就NASH 诊断和治疗的研究进展作一综述。

1 NAFLD 的发病机制

NAFLD 的发病机制较复杂，主流假说包括“二次打击”学说和“多重打击”学说。在“二次打击”学说中，肝脏脂质沉积和胰岛素抵抗（第一次打击）触发了一系列细胞毒素事件（第二次打击），导致肝脏炎症反应发生。随着研究的深入，“二次打击”学说已不足以解释NAFLD 复杂的发病机制，“多重打击”学说（即多种因素共同促进了NAFLD 的发生）逐渐将其取代。NAFLD 由脂肪毒性、炎症反应和免疫信号通路激活、胰岛素抵抗等驱动，与代谢紊乱密切相关。脂肪生成是NAFLD 进展早期的关键因素，肝细胞中游离脂肪酸（FFA）可能通过氧化应激、线粒体损伤、内质网应激等诱导肝细胞损伤[5]。高热量饮食尤其是高糖高脂饮食、运动减少或久坐均可导致肝脏脂肪变性。炎症反应、胆汁酸、多条信号通路（如核受体信号通路）、成纤维细胞生长因子等亦被证实在NAFLD 的病理、生理过程中起着重要作用[5]。胰岛素抵抗与NAFLD密切相关，胰岛素抵抗可通过向肝脏输送FFA，促进肝内脂肪酸从头合成并抑制肝脏脂肪酸氧化，导致肝脏脂肪沉积[7]。另有研究表明，肠道菌群、基因多态性及表观遗传学也参与了NAFLD 的发生和进展[5]。

2 NASH 的诊断和评估

2.1 NASH 的诊断

NASH 是非酒精性单纯性脂肪肝进展为相关肝硬化和肝细胞癌的中间阶段，尽早诊治NASH 具有重要的临床意义，然而现有的实验室和影像学检查等非侵入性检查方法诊断NASH 的准确率不高，AST、ALT 诊断NASH 的敏感度和特异度均较低。诊断NASH 的“金标准”为肝脏活体组织病理检查，NASH 的组织病理学诊断标准为超过5%的肝细胞发生脂肪变性、小叶内炎症和肝细胞气球样变性，并且除外滥用乙醇等其他导致肝脏脂肪变性的病因。病理学上采用SAF 评分、NAFLD 活动度评分对NASH 患者进行病理分型和分期。对于合并代谢综合征、2 型糖尿病（T2DM）、血清氨基转移酶水平升高等NASH 高风险患者，需行肝脏活体组织病理检查以明确其是否患有NASH。基因多态性或基因突变影响着NASH 的发生和进展，建立多基因风险评分模型可较精确地预测不同人群NASH 的发病风险[8]。然而，肝脏活体组织病理检查是侵入性检查，可能导致患者出现疼痛、出血、感染等并发症，且费用较高，因此患者接受度不高而使其临床应用受限，亟需开发可靠的生物标志物用于NASH 诊断。Indira Chandran 等[9]的研究表明，血清髓系细胞触发受体2（TREM2）可能可以作为NASH 的生物标志物以减少肝脏活体组织病理检查，但该结论尚需更大规模的研究加以验证。由于确诊NASH 的方法有限，很多潜在的患者无法得到准确的诊断，这给NASH 的诊治带来很大的困难。

2.2 肝纤维化的评估

肝纤维化是预测肝脏不良结局的准确依据，筛选高危NASH 即显著肝纤维化（≥F2 期）或进展期肝纤维化（F3～F4 期）患者对于预测晚期肝病具有重要意义[10]。已有多种基于实验室检查指标的评分系统和肝脏弹性测定技术被应用于临床，对肝纤维化的诊断有较高的价值，但由于其受到准确性和可重复性等因素的影响，尚无法替代肝脏活体组织病理检查作为NASH 诊断的“金标准”。常用的无创性检查方法包括基于4 因子（年龄、AST、ALT 和血小板计数）的肝纤维化指数（FIB-4）、基于FibroScan 的振动控制瞬时弹性成像（VCTE）检测的肝脏硬度值（LSM）和磁共振弹性成像 （MRE）等。评估肝纤维化的非侵入性评分系统较多，Younes 等[11]的研究比较了常见的非侵入性评分系统[NAFLD 纤维化评分（NFS）、FIB-4、Hepamet 纤维化评分（HFS）、BARD、AST 与血小板比率指数（APRI）]，研究结果发现NFS、HFS和FIB-4 评分系统均优于APRI 和BARD 评分系统，是评估肝纤维化及其相关并发症的有效工具。此外，Newsome 等[12]开发了FAST 评分系统[联合LSM、FibroScan 测量的控制衰减指数（CAP）和AST/ALT 比值]以评估肝纤维化，可有效识别NASH 高风险患者。另有研究表明，与FAST 评分系统相比，FIB-4 联合MRE 检查对于NAFLD 患者的显著肝纤维化有更高的诊断价值[13]。Sanyal 等[14]开发并验证了2 个新的评分系统（Agile 4 和Agile 3+），其联合LSM 及AST/ALT 比值、血小板计数、性别、年龄及有无糖尿病等可能可以更准确地评估肝纤维化和肝硬化，从而减少肝脏活体组织病理检查。

2.3 代谢和心血管疾病的评估

NASH 与代谢紊乱互为因果关系，代谢紊乱与T2DM 及心血管疾病的发生密切相关。NASH 是临床上易被忽视的心血管事件独立危险因素，而心血管事件（心肌梗死、心律失常和心衰等）是NASH 患者的主要死亡原因[15]。因此，在评估NASH 患者的肝脏并发症时，还应评估心血管事件发生风险。此外，NASH 与胰岛素抵抗密切相关，建议NASH 患者每年行T2DM 筛查。

3 NASH 的治疗

3.1 纠正不良生活方式

NASH 的发病与肥胖及代谢紊乱密切相关，纠正不良生活方式、控制体质量和腰围是其重要的治疗措施。纠正不良生活方式主要包括减少膳食热量摄入、调整膳食结构和进行体育锻炼[16]。对于肥胖症患者（BMI≥30 kg/m2），建议减轻5%～10%体质量，而对于BMI 正常的患者仍建议减轻3%～5%体质量[16-17]。在调整饮食习惯方面，建议根据地中海饮食结构调整膳食营养素比例，增加橄榄油、水果、蔬菜、坚果、豆类、全谷物、鱼和海鲜的摄入，减少红肉的摄入，避免摄入过量的含糖饮料和深加工食品，并且尽可能在家用餐[16]。研究表明，与单纯地中海饮食相比，绿色地中海饮食（额外摄入富含多酚的绿色植物）可以更显著地降低肝脏脂肪含量（39%比20%）[18]。增加多酚（水果、蔬菜、坚果、绿茶和咖啡）摄入是NAFLD 和肝纤维化的保护因素。此外，一项中国研究发现，以淡水鱼为基础的饮食可通过调节肠道微生物群及其代谢产物缓解肝脏脂肪变性[19]。

长期坚持中等量有氧运动或阻抗运动可降低肝脏脂肪含量，可根据个人兴趣爱好选择合适的训练方式。应减少久坐时间，建议每周进行总时长超过150 min 的中等量有氧运动（如跑步、球类运动和瑜伽等），对于有氧运动耐受差的患者（如合并心肺功能差、肌肉减少症等），鼓励其进行阻抗运动[16]。吸烟和过量饮酒是脂肪肝的危险因素，应戒烟和避免过量饮酒。

3.2 药物治疗

NASH 的药物治疗靶点众多，目前尚缺乏公认的NASH 治疗药物，但随着对NASH 发病机制研究的深入，越来越多的新药进入临床试验阶段，并已取得了令人鼓舞的成果。2023 年《美国肝病研究学会非酒精性脂肪性肝病临床评估和管理实践指南》推荐将维生素E、吡格列酮作为治疗NASH的可接受药物[4]。维生素E 是能够有效治疗NASH（仅限于无T2DM 患者）的抗氧化剂，然而高剂量维生素E（≥400 IU/d）可能会导致全因死亡率升高[20]。中国临床上尚无维生素E 治疗慢性肝炎的适应证。过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）α、PPARβ/δ 和PPARγ 在糖代谢、脂代谢、炎症反应和肝纤维化途径中起着重要作用。吡格列酮是一种PPARγ 激动剂，可改善NASH 患者血液生物化学指标并缓解肝脏组织病变，但该药会引发不良反应，包括体质量增加、充血性心力衰竭、骨质疏松和骨折等，因此需谨慎使用[20]。中国临床上使用较为广泛的保肝药物（如双环醇、水飞蓟素、多烯磷脂酰胆碱和甘草酸制剂等）对NASH 的疗效尚需进一步的临床研究证实。

目前有多种基于不同机制的NASH 治疗药物处于Ⅲ期临床试验阶段。拉尼兰诺是一种泛PPAR激动剂，一项使用拉尼兰诺治疗NASH 的Ⅱb 期临床试验结果显示，该药可以显著缓解脂肪肝且不会加重肝纤维化[21]。美国FDA 已认定拉尼兰诺为NASH 的突破性疗法，其不良反应包括腹泻、呕吐、四肢水肿和体质量增加等[21]。法尼醇X 受体 （FXR）是一种配体激活的转录因子，参与控制胆汁酸的合成，在代谢、炎症反应和纤维化过程中发挥重要作用。奥贝胆酸 （OCA） 是一种选择性FXR 激动剂，目前仍在进行中的一项针对全球1 968 例NASH 患者的Ⅲ期临床试验发现，OCA 可显著缓解NASH和肝纤维化，患者有望从中获益，其主要不良反应包括瘙痒和低密度脂蛋白胆固醇水平升高[22]。Aramchol 是一种肝脏硬脂酰辅酶A 去饱和酶（SCD1）的部分抑制剂，该酶是肝脏单不饱和脂肪酸合成的限速酶，与肥胖、能量消耗、肝脏脂肪酸氧化和胰岛素敏感性相关；Ⅱb 期临床试验发现，Aramchol 可缓解NASH 和肝纤维化[23]。甲状腺激素受体-β（THR-β）通过甲状腺激素的多条代谢途径对维持肝脏稳态起着至关重要的作用，一项为期36 周的Ⅱ期临床试验结果显示，THR-β激动剂瑞美替罗可显著抑制肝脏脂肪生成，缓解NASH[24]。司美格鲁肽是一种新型长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，主要用于治疗T2DM。一项纳入了320 例NASH 患者、为期72 周的Ⅱ期临床试验结果显示，与安慰剂组相比，司美格鲁肽组NASH 患者的疾病缓解率更高（56%比20%），且不会加重肝纤维化[25]。以上药物正处于Ⅲ期临床试验阶段，需进一步评估其对NASH、肝纤维化患者的疗效。

GLP-1 类似物和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂对T2DM、心血管疾病和肾脏疾病具有保护作用，这意味着这些药物可能可以作为NASH 的基础治疗药物[4]。NASH 患者出现血脂异常、发生心血管疾病的风险较高，而他汀类药物的肝毒性罕见，可用于治疗血脂异常的NASH患者，并可降低其发生心血管疾病的风险[4]。目前尚无证据表明他汀类药物可缓解NASH。

3.3 减重手术

减重手术又称代谢手术，包括外科减重手术和内镜下减重手术。研究表明，减重手术（袖状胃切除术、Roux-en-Y 胃旁路术）治疗肥胖NASH患者（BMI 为30～55 kg/m2）的效果优于纠正不良生活方式联合药物干预[26]。内镜下袖状胃成形术（ESG）是肥胖的腔内治疗方法，该疗法可保留器官，已在全球范围内广泛应用。Abu Dayyeh 等[27]的研究表明，ESG 可显著减轻体质量、缓解代谢并发症，并且具有创伤小和安全性高等优势。减重手术可改善NASH 患者病情、缓解肝纤维化、控制糖尿病和降低全因死亡率，对于符合减重手术适应证的NASH 患者，其治疗可考虑采用减重手术[4]。

4 总结与展望

NASH 较高的发病率和严重的并发症给社会带来巨大的负担，NASH 的诊断、分期和治疗效果监测存在诸多困难。目前亟需寻找特异性生物标志物或改进影像学手段以提高诊断NASH 患者的准确率。纠正不良生活方式是NASH 的重要治疗措施。近年来已有多种新的药物或治疗方法在临床试验中获得了良好的效果，为NASH 患者的治疗带来了希望。由于NASH 的发病机制较为复杂，因此联合应用针对不同发病机制的多靶点药物可能是未来NASH 治疗的方向。