非奈利酮治疗慢性肾脏疾病作用机制研究进展

廖文建，罗雍航，陈秋宇，钟莉萍，苏勇

1 广东医科大学第一临床医学院，广东湛江524023；2 广东医科大学附属阳江医院肾内科

糖尿病是全球慢性肾脏病（CKD）的主要病因。目前，约36%的糖尿病患者存在不同程度的白蛋白尿和肾小球滤过率降低，而白蛋白尿和肾小球滤过率降低与心血管病死率、心力衰竭发生风险独立相关［1］。钠—葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和肾素—血管紧张素—醛固酮系统阻滞剂作为治疗2型糖尿病肾病的主力药物，虽然能够减少尿蛋白并延缓肾脏疾病进展，但肾衰竭及心血管疾病死亡的风险仍持续存在［2］。盐皮质激素受体（MR）属于类固醇激素受体，是激活细胞内受体和核转录因子的核受体亚家族。肾脏MR过度激活通过介导促炎因子及促纤维化因子如肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β和转化生长因子β1的产生和蛋白激酶1、转录因子核因子κB、激活蛋白1等信号蛋白的表达增加，促进组织炎症和纤维化［3。此外，MR还可诱导活性氧生成，进一步激活心脏中钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ，从而介导左心室重构［4］。最近，高选择性非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）已被开发出来，包括非奈利酮、艾沙利酮、阿帕利酮等，其中非奈利酮是全球首个用于2型糖尿病肾病治疗的非甾体MRA［5］。非奈利酮对MR具有高选择性、高亲和力，且相关不良反应极少［6］，它不仅能延缓CKD进展，还可减少心血管并发症［7］。目前国内外指南均推荐使用非奈利酮来降低白蛋白尿、延缓肾病进展及降低心血管风险，可使心肾双重获益［8］。现就非奈利酮的肾脏作用机制相关研究进行综述，为临床应用非奈利酮干预肾脏疾病提供证据。

1 抗炎和抗纤维化

肾纤维化是各种类型慢性肾衰竭最终共同的病理学特征，其特点是细胞外基质过度沉积替代正常肾实质，导致肾功能进行性丧失。醛固酮的促纤维化作用和MRA的抗纤维化作用早期在心脑血管疾病相关研究中已经被认识［9］，但MR激活对免疫细胞和炎症的直接作用直到近十年才被发现。现有证据表明，在开始透析之前，很多患者体内炎症标志物升高［10］。MR能够在醛固酮敏感性远端肾单位外的肾细胞中表达，如血管细胞、足细胞、成纤维细胞和炎症细胞，这些细胞很少与MR共表达皮质类固11β-脱氢酶同工酶2，导致皮质醇过度激活MR，成为驱动糖尿病肾病的病理生理机制［11-12］。MR还能引起心脏和肾脏中的辅助T淋巴细胞17极化，并降低调节性T淋巴细胞的丰度，从而诱导心脏、肾脏纤维化和炎症［13］。除了体内尿毒症毒素蓄积发挥作用外，MR的过度激活还可导致活性氧增加、炎症和纤维化，也是CKD进展及心血管疾病发生的关键驱动因素［14］。因此，早期减轻炎症和纤维化被认为是MRA干预CKD进展的关键机制之一。MR诱导肾脏炎症和纤维化的机制尚未完全阐明，但有研究表明，接受醛固酮大鼠的炎症和纤维化改变与骨桥蛋白、单核细胞趋化蛋白1、白细胞介素6和白细胞介素1β上调相关，而这些在使用依普利酮的大鼠中表达显著减少［15］。与甾体类MRA相比，非奈利酮由于结构特殊性表现出显著不同的结合模式，这种特异的结合对转录辅因子募集至关重要。非奈利酮可通过抑制转录辅助因子招募，减少促炎和促纤维化基因表达，导致肾小管间质和肾小球胶原沉积及巨噬细胞浸润减少，从而抑制肾小管间质纤维化［16］。在体内存在醛固酮时，非奈利酮对醛固酮诱导MR辅助因子结合的抑制作用明显强于依普利酮，并且只有非奈利酮可作为反向激动剂，阻止募集的辅激活剂［17］。即使不存在醛固酮的情况下，非奈利酮的选择性MR调节模式也能够阻断有害基因活化，并且可能比经典的甾体拮抗剂更具有优势。研究显示，非甾体MRA对肾小球损伤、肾小管间质纤维化的抑制作用优于甾体类MRA，同时具有保护线粒体功能，降低氧化应激和炎症细胞因子水平，从而减轻心脏和肾脏损伤［18］。还有研究表明，非奈利酮能显著降低CKD患者心房颤动或扑动的发生率［19-20］。

2 减少蛋白尿

蛋白尿是导致肾脏疾病进展的独立危险因素，通过诱导系膜和肾小管毒性及激活内源性肾脏和全身炎症途径而成为疾病进展的主要驱动因素［21］。药理学试验表明，醛固酮对出球小动脉的收缩作用大于入球小动脉，引起肾小球内高滤过，进而导致蛋白尿。醛固酮对内皮细胞功能也有一定影响，通过改变肾小球基膜的通透性引起微量白蛋白尿，参与了尿蛋白发生、发展［22］。在糖尿病肾病中，虽然早期使用肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAAS）阻滞剂至关重要，但长期服用ACEI/ARB会导致醛固酮水平上升（即“醛固酮逃逸现象”），进一步通过诱导炎症、纤维化和肾组织坏死而成为肾损伤的介导因子［23］。

醛固酮和MR信号通路通过多种机制在体外和体内触发足细胞损伤，导致肾小球滤过屏障受损，是蛋白尿的另一致病机制［24］。因而，在阻断血管紧张素Ⅱ作用的同时阻断MR则会有更好的治疗效果，不依赖于血管紧张素Ⅱ而减轻蛋白尿，保护肾功能。有学者通过大鼠模型研究观察到非奈利酮可以防止白蛋白尿的进一步增加［25］，但不能逆转治疗前的尿白蛋白排泄率水平。国外有多项研究显示，非奈利酮可以通过减轻氧化应激从而减少CKD患者的蛋白尿，并且高钾血症发生风险较低［26］。现有的RAAS阻滞剂和SGLT2i治疗基础上添加新型MRA，可明显减少蛋白尿，并且可能提供额外的肾脏和心血管保护［23，27］。

3 逆转肾脏内皮功能障碍

内皮细胞是调节和维持正常肾功能的重要成分，其最重要的功能之一是分泌一氧化氮（NO）。NO是一种相对不稳定的双原子自由基，参与平滑肌细胞中由环磷酸鸟苷介导的血管舒张、炎症和免疫反应［28］。众所周知，血管内皮特别容易受到氧化应激的影响，并且氧化应激在CKD进展中起关键作用，而NO被认为是直接参与氧化应激、介导肾病发病的关键分子［29］。NO与活性氧之间的关系是双向的，内皮细胞中低水平的NO会诱导抗氧化基因表达并保护肾内皮细胞和系膜细胞免于凋亡和纤维化；另一方面，活性氧水平增加通过抑制或解偶联NO合酶来减少内皮源性NO的产生。CKD患者出现内皮功能障碍的主要机制有三个方面。第一，肾脏中NO合成受抑制导致NO生物利用度降低和活性氧物质产生增加，而NO与超氧化物的反应产生过氧亚硝酸盐，使诱导血管舒张能力丧失，引起肾内皮功能障碍和血管阻力增加，加速肾脏疾病的发生发展［30］。第二，高血糖通过增加活性氧水平促进氧化应激，并通过增加蛋白激酶C、核因子κB表达和晚期糖基化终末产物激活促炎信号转导通路，引起肾小球内皮功能障碍和结构损伤［31］。第三，尿毒症毒素蓄积，介导低密度脂蛋白和高密度脂蛋白翻译后修饰，诱导NO合酶解偶联，内皮活性氧产生增加［32］。

研究显示，醛固酮可导致内皮功能障碍和肾脏疾病的进展，它依赖于MR诱导血管功能障碍和重塑、活性氧生成增加和炎症反应［33］。研究表明，平滑肌细胞特异性MR基因缺失可预防胰岛素抵抗引起的肾功能损害和结构损伤，这种作用与氧化应激减少有关，可阻止内皮素B受体磺酸修饰，导致内皮素B受体信号转导效率低下和内皮NO合酶激活缺陷［34］。目前螺内酯和依普利酮等甾体类MRA已被证实能够通过减轻内皮功能障碍和氧化应激从而延缓CKD进展［35］。一项CKD大鼠模型实验表明，非奈利酮可通过提高血管和肾脏超氧化物歧化酶活性，提高NO的生物利用度，降低超氧阴离子水平，逆转内皮功能障碍［25］。

4 调控血压

多数CKD患者合并高血压，且调控血压是治疗CKD的关键之一。由于各种原因，许多CKD患者应用三种或以上药物后血压仍控制不够理想。醛固酮作为盐皮质激素代表之一，除了增加钠重吸收、增加肾单位远端小管的被动水重吸收导致高血压外，还能激活MR使血管内胶原堆积、纤维化，引起血管硬化、血管顺应性下降［36］，最终导致血压升高。MR相关高血压也可能是高血压难以控制的潜在原因。

近年来，醛固酮成为治疗高血压的靶点，高选择性MRA不仅通过作用于集合管主细胞减轻水钠潴留，还可防止醛固酮激活MR，从而有助于抑制纤维化和炎症反应［37］。与螺内酯和依普利酮相比，新型MRA对盐皮质激素具有高效性和选择性，因此高钾血症、男性乳房发育、闭经和阳痿的发生风险较低［38］。临床试验证明，无论是使用非甾体MRA作为单药治疗还是辅助治疗，其降压效果比较明显，其中以艾沙利酮和ocedurenone降压作用较强［39-40］。虽然非奈利酮降压作用温和，但延缓CKD患者肾功能恶化的效果显著。未来醛固酮靶向治疗药物还包括高选择性醛固酮合成酶抑制剂、反义寡核苷酸和RNA干扰寡核苷酸等［41］，这类药物正处于开发研究中，有望成为治疗CKD合并高血压的新选择。

5 改善脂代谢参数水平

肥胖既是代谢综合征的一个独立疾病，又是引起CKD进展的重要危险因素。有证据表明，肥胖指标上升（如身体质量指数和腰围）与肾小球滤过率下降独立相关［42］。脂肪组织本身产生醛固酮，作用于MR促进脂肪细胞的成熟和功能障碍性分化，引起促炎脂肪因子包括单核细胞趋化蛋白1、肿瘤坏死因子α及白介素6的产生增加和胰岛素抵抗［43］。肥胖可通过诱导合成具有肾毒性潜力的各种脂肪组织细胞因子直接引起肾损伤，还会增加糖尿病和高血压发生风险，间接引起肾损伤［44］。有研究表明，醛固酮与肥胖患者的炎症细胞计数和代谢失调有关［44］。一项关于代谢综合征的大鼠模型研究显示，短期和长期阻断MR不仅能通过提高NO利用度来增加心肌灌注、降低氧化应激、改善左心室结构和功能，还能显著减少蛋白尿和中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白水平，治疗代谢综合征相关肾病［45］。因此，在CKD合并肥胖患者中，应用非奈利酮可直接或间接使肾脏获益，减少心血管并发症发生率。

综上所述，非奈利酮是首个被证实具有心肾双重获益的新型MRA。在已有标准治疗方案中添加非奈利酮能够通过抗炎和抗纤维化、减轻蛋白尿、逆转内皮功能障碍、调控血压及改善代谢参数等多重机制来延缓肾脏疾病的进展并减少心血管事件的发生率，并且对血钾影响小，无性激素相关不良反应，有望成为延缓肾脏疾病进展的新手段。未来还需要继续阐明非奈利酮对肾脏的作用机制，同时非奈利酮联合用药的潜在益处和风险也需要进一步探索和评估。