钠—葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂治疗糖尿病相关性心力衰竭作用机制研究进展

刘延旭，罗豪，文聪，岳荣川

川北医学院附属医院心血管内科，四川南充637000

糖尿病相关心力衰竭被认为是糖尿病的主要并发症和首要死因［1］，如何改善糖尿病所致心力衰竭和其他心血管疾病患者的预后、降低病死率是目前亟待解决的问题。钠—葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）是一种高容量、低亲和力的转运载体，主要表达于肾近曲小管，参与肾近曲小管90%的葡萄糖重吸收［2］。SGLT2抑制剂可通过抑制肾近曲小管对葡萄糖的吸收，促进尿糖排泄从而降低血糖水平［3］。研究表明，在发挥降糖作用的同时，SGLT2抑制剂对糖尿病相关性心力衰竭和心血管疾病也有很好的防治作用［4］。随着SGLT2抑制剂在治疗糖尿病相关性心力衰竭等方面获益的证据越来越多［5］，相关研究也不断深入，很多国家都更新了糖尿病相关性心力衰竭临床指南，强调了SGLT2抑制剂的突出作用［6-7］。现就SGLT2抑制剂在糖尿病相关性心力衰竭治疗中的作用机制做一综述。

1 减轻心脏负荷

1.1 减轻前负荷 SGLT2抑制剂可通过抑制肾近曲小管对血糖和血钠的重吸收来利钠、排糖，减轻渗透压［8］，形成渗透性利尿，SGLT2抑制剂达格列净可显著下调皮肤的钠水平，而2型糖尿病患者皮肤钠水平与血压和左心室质量呈正相关，可依此评估心脏前负荷水平［9］。SGLT2抑制剂具有中度利尿剂的功效，可明显降低血浆容量和心脏前负荷。还有研究发现，SGLT2抑制剂可促进心肌细胞间质内多余水的排泄，但对外周血容量、动脉充盈和器官灌注水平影响不大，这种渗透性利尿可降低心脏前负荷、改善血流动力学，对糖尿病相关性心力衰竭发挥治疗作用［10］。

1.2 降低后负荷 对于糖尿病相关性慢性心功能衰竭患者，SGLT2抑制剂可通过下调血压和改善血管功能来减轻心脏后负荷。SGLT2抑制剂并不诱导反射性交感神经活动的兴奋性，在降低血压时不出现心率代偿性变化，既能够稳定心率，又可通过降压来减轻心脏后负荷从而改善心功能。研究发现，SGLT2抑制剂还可通过改善血管内皮细胞功能，活化电压门控钾通道和蛋白激酶G诱导血管舒张，在减少外周血管前后负荷后，抑制交感神经兴奋性并降低血管顺应性，使血细胞比容得到有效增加，改善心功能［11］。

2 改善心脏供能

2.1 改善代谢功能 健康人心脏所需60% ～ 100%的ATP由机体脂肪酸氧化途径来获取，只有约5%的ATP来自于糖酵解。糖尿病相关性心力衰竭及心血管疾病患者线粒体氧化代谢功能明显下降，对糖酵解产能依赖性明显增强，导致能量供应不足和心脏供血不足［12］。对于糖尿病相关性心力衰竭或心血管疾病患者，酮体产能是其重要供能路径之一。SGLT2抑制剂在改善和优化糖尿病相关性心力衰竭患者能量代谢方面发挥重要作用，能够提高心脏功能效率和心输出量［13-14］，且SGLT2抑制剂可促使心肌细胞从脂肪酸和酮体转化过程中获取能量来代替从葡萄糖获取能量，并获取更多ATP提供心肌细胞所需能量。

2.2 增强酮体代谢 研究发现，SGLT2抑制剂可明显促进心肌酮体（β-羟丁酸）分解，使糖尿病相关性心力衰竭、心血管疾病患者对葡萄糖的利用和乳酸产量明显下降［15］。同时糖尿病大鼠实验结果显示，SGLT2抑制剂能增强糖尿病大鼠线粒体的呼吸功能，从而改善糖尿病相关性心力衰竭和心血管疾病患者酮体的供能［16］。另外，SGLT2抑制剂还可通过提高血酮水平来获取ATP，且在非糖尿病患者中也有相同作用。有学者认为，提高酮体水平可有效降低心肌细胞对葡萄糖的依赖性和利用率，进而提高糖尿病相关性心力衰竭患者的心肌收缩力［17］。

3 抗炎及抗心肌纤维化

3.1 抗炎 心力衰竭的发生与心肌纤维化关系密切，而肌纤维的形成与炎症互为因果并相互促进。有研究结果显示，巨噬细胞中的M1型细胞可利用葡萄糖，SGLT2抑制剂可通过下调葡萄糖通量从而抑制炎症反应。SGLT2抑制剂还可通过促进促炎型M1巨噬细胞表型向抗炎型M2巨噬细胞表型转化从而发挥抗炎作用，进而抑制心肌纤维化发生，抑制或预防糖尿病相关性心力衰竭的发生［18］。研究发现，使用SGLT2抑制剂治疗后可明显下调糖尿病患者血清中肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素6（IL-6）等促炎性因子水平，抑制炎症发生，减轻心肌纤维化程度，延缓心室重构［19］。SGLT2抑制剂中的卡格列净等可下调糖尿病相关性心力衰竭患者血清炎症因子水平，下调巨噬细胞中IL-6 mRNA表达，抑制TNF-α的释放，抑制活性氧（ROS）产生，阻止或减轻心肌细胞炎症反应。另外，SGLT2抑制剂还可通过抑制细胞内葡萄糖代谢并通过加强免疫细胞自噬来发挥抗炎效果，从而抑制心室重构。

3.2 抗纤维化 心肌成纤维细胞外基质蛋白（ECM）过表达是心肌纤维化的关键环节，可能因此导致心室重构、心室顺应性下降，这是心力衰竭发病的中心环节。SGLT2抑制剂可通过降低Ⅰ型胶原纤维、α-平滑肌肌动蛋白和基质金属蛋白酶等促纤维化标志物表达起到抗心肌细胞纤维化的作用，从而抑制糖尿病相关性心力衰竭患者心脏纤维化［20］。还有研究发现，SGLT2抑制剂可抑制转化生长因子β/Smad通路的活化，下调α-平滑肌肌动蛋白、结缔组织生长因子、胶原蛋白合成，减缓ECM合成与沉积，也可通过下调基质金属蛋白酶2表达从而减轻心肌纤维化程度［21］。SGLT2抑制剂可致慢性心壁应激性改变而减缓心肌纤维化速度，还可抑制肾传入神经活动的兴奋性，使交感神经活性下降，延缓糖尿病患者因交感神经活动活化导致的心力衰竭和心血管疾病的发生。另外，SGLT2抑制剂还可降低血尿酸水平，增加血红蛋白浓度和红细胞比容，提高组织供氧，并通过诱导肌钙蛋白和N末端B型利钠肽原表达下调而发挥抗炎、抗氧化及抗纤维化作用，从而预防和治疗糖尿病并发心力衰竭、冠心病等。

4 调节心肌细胞线粒体功能

心力衰竭可诱导和促进Na+/H+交换增强，心肌细胞内离子稳态受损。心肌细胞中Na+、Ca2+高负荷可使心肌细胞中线粒体钙离子水平下调，发生线粒体功能障碍，通过Ca2+信号依赖途径参与心力衰竭的发生。高水平Ca2+诱导ROS的产生，ROS促进细胞内Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ活化，促进钙离子从肌浆网外泄，影响Ca2+的稳态，导致Ca2+过表达［22］，进一步促进线粒体内ROS蓄积而加速心力衰竭的发生。心肌细胞缺血缺氧及氧化应激的持续存在，促使线粒体异常分裂和细胞凋亡，加速了心力衰竭的发生。研究发现，SGLT2抑制剂中的达格列净可抑制线粒体过度氧化应激和ROS过度产生，从而减轻线粒体异常融合和分裂，改善线粒体呼吸功能，使线粒体膜电位复位，纠正心力衰竭状态［23］。研究发现，使用SGLT2抑制剂治疗糖尿病相关性心力衰竭后，可使Na+、H+水平降低，心肌细胞Na+/Ca2+水平下调，上调心肌细胞线粒体内Ca2+水平，从而改善心肌细胞线粒体功能，提高心功能，改善其生存状况［24-25］。不过临床治疗浓度的SGLT2抑制剂能否会直接抑制心肌细胞Na+/H+交换泵从而治疗糖尿病相关性心力衰竭及心血管疾病仍有待进一步验证。

5 影响心脏自噬功能

糖尿病相关性心力衰竭会导致心脏自噬功能严重受损，细胞内稳态失衡。糖尿病和心力衰竭的特征是机体营养过剩，而营养过剩会导致sirtuin-1（SIRT1）/缺氧诱导因子（HIF）/磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）通路功能抑制和AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）通路激活［26］，导致溶酶体清除有害受损细胞器和碎片的功能下降。研究认为，SGLT2抑制可能导致尿液热量损失和葡萄糖组织分布降低，从而导致全身呈营养剥夺状态，改变了上述两种路径之间的平衡［27］。临床试验统计分析显示，血红蛋白和红细胞压积有助于预测SGLT2抑制剂的疗效［28］。一项随机对照试验的子研究进一步确定了SGLT2抑制剂对红细胞生成的影响，也证明了SGLT2抑制剂可引起营养剥夺状态，打破营养过剩信号路径平衡，导致其他器官中SIRT-1/HIF/AMPK通路功能上调［29］，AKT/mTOR通路功能下调［30］，恢复自噬［31］，而目前尚未有研究探索SGLT2抑制剂对心脏SIRT1/HIF/AMPK通路和AKT/mTORC1通路的影响，这有望成为未来相关研究的重点。

综上所述，SGLT2抑制剂作为一种新型降糖类药物，早期并长期使用可延缓和逆转心脏重构［32］，可通过降低心脏负荷、改善心脏供能、抗炎、抗心肌纤维化、改善线粒体功能、影响自噬等机制来改善糖尿病相关性心力衰竭及心血管疾病患者状况及预后。2021年SGLT2抑制剂纳入“新四联疗法”（血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、SGLT2抑制剂）治疗心力衰竭，正式出现在欧洲心血管学会指南［33］，代替了既往的“金三角疗法”（血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂），成为治疗心力衰竭的一线治疗药物，治疗糖尿病相关性心力衰竭能够降低病死率及住院率。但也需注意SGLT2抑制剂在临床治疗中出现了生殖道感染、低血糖、骨折、膀胱癌等低概率的不良事件，使用SGLT2抑制治疗糖尿病及心力衰竭、心血管等疾病尚需权衡利弊。目前有关SGLT2抑制剂治疗糖尿病相关性心力衰竭等疾病的机制尚不完全明确，需要进一步探索，同时需加强对SGLT2抑制剂治疗的近远期疗效与安全性方面的观察。既往关于SGLT2抑制剂治疗心血管系统疾病预后的多中心研究中，纳入的研究病例以射血分数降低性心力衰竭为主，SGLT2抑制剂能否改善射血分数保留性心力衰竭患者预后仍需更多证据，故SGLT2抑制剂治疗的具体效果及不良事件评价尚需多中心、大样本、综合性的临床试验来验证。