胰高血糖素样肽1受体激动剂治疗代谢相关脂肪性肝病作用机制研究进展

李秀，李兴茂，王婷，李森

1 潍坊医学院临床医学院，山东聊城252000；2 聊城市人民医院内分泌科3 聊城市人民医院中西医结合儿科重点实验室

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是代谢性疾病的一种［1-3］，已成为全球慢性肝病的主要原因。MAFLD是肥胖、高血糖、高脂血症及高血压等症候群的肝脏表现，其发病机制最经典的学说为“二次打击”学说，即首次打击是胰岛素抵抗导致脂肪在肝脏实质细胞内的过度聚集，二次打击是脂肪过度沉积导致活性氧诱导肝脏实质细胞炎症反应。MAFLD与2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病、慢性肾脏疾病和某些类型肝外恶性肿瘤的发病密切相关［4］。目前MAFLD的基础治疗以减重、改善生活方式为主，尚无确切、高效的治疗药物阻遏其发展或促进恢复。胰高血糖素样肽1（GLP-1）是一种肠促胰岛素分泌分子，因具有控制胰岛素分泌、调节胃排空和肠道蠕动、减重等作用，被用于T2DM的治疗。GLP-1受体（GLP-1R）广泛分布于除胰腺外的其他组织，如心、肺、肾、血管和周围神经系统等。动物实验及临床试验结果表明，GLP-1R激动剂（GLP-RAs）有助于减轻肝脏炎症、脂肪变性和纤维化，目前被证实有效的代表性药物有利拉鲁肽、司美格鲁肽、艾塞那肽等。GLP-1RAs可用于T2DM的治疗，同时多项研究表明其有助于治疗MAFLD并延缓病情进展。现就GLP-1RAs治疗MAFLD的机制相关研究进行综述。

1 减重

减重是治疗MAFLD的有效方式［5］，但良好的运动和饮食控制很难长期维持。GLP-1RAs可通过减少食欲或对食物的渴求、增强饱腹感、延缓胃排空、增加棕色脂肪组织产热及通过调节肠—脑交流等机制减轻体质量［6］。在中枢神经系统中，血清素是食欲调节的关键因素。而GLP-1通过刺激中枢神经系统中的受体，下调下丘脑中5-羟色胺2A受体表达，导致食欲下降［7］，这一作用独立于血清素分泌，且不影响血清素的分泌［8］。弓状核是下丘脑感受能量信号的重要核团，弓状核中影响能量平衡的两类神经元包括促食欲神经元神经肽Y（NPY）/刺鼠关联肽（AgRP）和抑食欲神经元阿片黑素细胞皮质激素（POMC）/可卡因—苯丙胺转录调节肽（CART）。相关小鼠模型实验结果显示，GLP-1RAs可以抑制NPY/AgRP神经元的活性，促进POMC/CART神经元的激活，从而降低进食欲望，阻止进食开始；此外，表达GLP-1受体的POMC/CART神经元激活外侧臂旁核神经元，并直接或间接抑制NPY/AgRP神经元，促使进食结束［9］。利拉鲁肽和司美格鲁肽作为目前研究较多的GLP-1RAs，通过不同的神经途径发挥减重作用，除了共同拥有的影响摄食相关的神经通路外，司美格鲁肽还被证实可直接或间接影响与奖励和能量消耗有关的神经通路［10］。食欲的降低也有外周机制发挥作用。GLP-1RAs能够延迟胃排空、减缓胃肠道运动，从而在中枢水平上增强早期饱腹感［11］。然而，随着时间推移，GLP-1对受体长期刺激降低了对胃排空的影响［10］。通过被动方式帮助肥胖患者减重效率更高且易被接受。近期随机临床试验结果显示，GLP-1RAs药物治疗68周后，司美格鲁肽组体质量减轻15.8%，利拉鲁肽组体质量减轻6.4%［12］。有70.9%应用司美格鲁肽治疗的患者和25.6%应用利拉鲁肽治疗的患者体质量减轻超过10%（达到MAFLD的治疗目标），胃肠道不良事件发生率差异无统计学意义［12］。除T2DM外，利拉鲁肽和司美格鲁肽也被批准用于治疗糖尿病和非糖尿病合并肥胖症的患者［13-14］。其中利拉鲁肽治疗肥胖症的最大批准剂量为3 mg/d、治疗T2DM的最大剂量为1.8 mg/d；司美格鲁肽治疗肥胖症的最大剂量为0.4 mg/d、治疗T2DM的最大剂量为0.14 mg/d。目前，利拉鲁肽和司美格鲁肽的减重效果已经在临床实践得到证实，而其他GLP-1RAs能否达到类似效果还缺乏足够的临床证据。

2 减轻肝脏和脂肪组织胰岛素抵抗

GLP-1RAs可作用于胰腺β细胞，提高β细胞敏感性，促进胰岛素合成；也可作用于α细胞，抑制胰高血糖素分泌从而降低血糖。胰岛素对脂肪细胞的作用主要包括促进脂肪酸的酯化、促进酯化脂肪酸（包括甘油三酯）在脂滴中的储存及通过激素敏感性脂肪酶失活从而抑制脂肪分解。一项关于GLP-1RAs治疗MAFLD胰岛素抵抗的系统评价和网状Meta分析结果显示，GLP-1RAs可有效减轻MAFLD患者胰岛素抵抗［15］。最新研究发现，利拉鲁肽可通过调节脂肪酸转运来降低内质网应激来纠正胰岛素抵抗，减少脂质沉积，增加葡萄糖转运蛋白4表达［16］。由此考虑，GLP-1RAs长期治疗后胰岛素敏感性提高的主要原因可能是体质量减轻。这种影响可能独立于内脏脂肪积累的变化，因为先前研究表明，在应用天然GLP-1和GLP-1RAs艾塞那肽后，健康人肝脏葡萄糖生成减少［17］。由于人体肝脏中GLP-1R的表达尚未得到证实，故难以确定上述作用是否通过肝脏GLP-1R信号进行介导［18］。

3 纠正脂肪变性

多项细胞和动物实验证实，GLP-1RAs减轻肝脏脂肪毒性，而相关临床研究证据相对较少［19］。肝脏脂肪变性情况下，胰岛素信号通路受抑制，特别是AKT（胰岛素信号传导的关键效应物）磷酸化显著降低，阻碍胰岛素受体底物2（IRS-2）下游受体后信号级联［20］。GLP-1配体能够促进IRS-2下游AKT及其他关键分子的磷酸化。GLP-1和GLP-1RAs诱导的受体后信号级联激活及随后的胰岛素信号通路调节有助于减少肝细胞内甘油三酯存量，从而纠正肝脏脂肪变性［21］。脂联素是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽或蛋白，是一种胰岛素增敏激素，能纠正小鼠胰岛素抵抗。临床研究表明，脂联素具有抗糖尿病、抗动脉粥样硬化和抗炎作用。脂联素可以通过调节肝脏脂肪酸氧化及参与脂肪酸合成的乙酰辅酶A羧化酶、脂肪酸合成酶的活性，从而干预MAFLD相关的肝脏功能异常［22］。MAFLD患者经GLP-1RAs治疗后血清总脂联素水平增加，可能与脂肪组织内分泌功能恢复相一致［23］。瘦素也是一种由脂肪组织分泌的激素，瘦素血清水平与脂肪组织体积呈正相关，发挥减少食物摄入、增加能量消耗的作用，通过负反馈机制调控能量平衡及体质量。然而，瘦素水平过高可能导致肝脏炎症和纤维化［24］。研究者发现，利拉鲁肽可降低受试者空腹血清瘦素，使瘦素/脂联素显著降低［25］。最近研究表明，γ-利拉鲁肽可通过缓解非酒精性脂肪变性和药物性脂肪变性从而发挥保护作用［26］。此外，多数研究认为，GLP-1RAs可降低MAFLD和T2DM患者的肝脏脂肪含量［27-28］。上述研究为GLP-1RAs纠正脂肪变性提供了有力证据。

4 抑制肝脏炎症并延缓肝脏疾病进展

MAFLD患者若不施加干预，可能逐步进展为肝炎、肝硬化甚至肝癌，然而只有少数药物有助于减轻纤维化、促进非酒精性脂肪肝炎（NASH）消退及纠正脂肪变性。过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂具有抗炎作用。吡格列酮是一种PPAR-γ激动剂，美国肝病研究协会和欧洲肝脏研究协会指南推荐吡格列酮用于NASH的患者。然而，PPAR表现出许多不良反应，如体质量增加、液体潴留和骨折风险增加。研究结果显示，维生素E（800 mg/d）有助于减轻无糖尿病成年NASH患者的肝组织病变。但考虑到维生素E效果有限及其不良反应，目前指南建议，维生素E只适用于活检证实的非糖尿病NASH患者［29］。

GLP-1有助于减少NASH患者脂肪生成，降低脂肪分解诱导的脂肪酸、甘油三酯的毒性代谢物水平。一项研究发现，利拉鲁肽能降低NASH发病机制中关键代谢器官的代谢功能障碍，减轻胰岛素抵抗和脂毒性［25］。此外，YAN等［30］通过MRI检查发现，利拉鲁肽治疗的患者肝脏和皮下脂肪显著减少。鉴于此，有学者通过一项多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验观察了利拉鲁肽对NASH患者肝脏组织学的影响，结果发现，与安慰剂相比，利拉鲁肽（1.8 mg/d）治疗可纠正肝脏脂肪变性和肝细胞肿胀；无论是否存在T2DM，利拉鲁肽治疗都更有助于实现NASH缓解［31］。还有研究显示，59%的接受司美格鲁肽治疗患者NASH组织学改变消失，无纤维化进展；接受0.1、0.2、0.4 mg/d司美格鲁肽治疗者分别有71%、80%、83%得到改善，而安慰剂组仅为44%［32］。诸多证据表明，GLP-1RAs对于减轻NASH症状及延缓疾病进展有积极作用［33］，然而具体疗效因人而异，最低起效剂量还需要更多临床试验来探索。

5 增强肝细胞自噬

肝细胞脂肪积累能够诱导内质网应激，导致肝细胞凋亡和肝损伤进展。GLP-1RAs可通过抑制内质网应激反应、诱导自噬、减少脂肪酸积累，从而提高肝细胞存活率，减轻肝脂肪变性［34］，可能有助于抑制MAFLD肝脏损伤进展。转录因子EB是溶酶体功能和自噬的主要调节因子［35］。FANG等［36］研究表明，肝脏中GLP-1R刺激可激活自噬，促进自噬依赖性脂质降解并改善溶酶体功能，从而减少脂肪酸堆积，达到延缓MAFLD进展的目的。以上研究为GLP-1RAs治疗MAFLD提供了依据。

6 其他机制

有研究表明，GLP-1RAs可显著减少肝细胞坏死和凋亡，减少内脏脂肪堆积，降低肝脏脂肪含量，从而缓解MAFLD［37］。此外，胰岛素抵抗患者血清炎症标志物如C反应蛋白（CRP）、白介素（IL）-6和肿瘤坏死因子（TNF）-α水平显著升高，导致T2DM和心血管疾病发病风险增加［38］，hs-CRP还被证实与肝损伤有关，并且有助于预测肥胖患者发生肝脂肪变性和肝纤维化［39］。GLP-1RAs已被证实能够显著降低血清CRP、IL-6、TNF-α水平［5］。减轻全身炎症状态可能是GLP-1RAs延缓MAFLD进展的重要因素，也是GLP-1RAs发挥心血管保护作用的关键因素［40］。

多项研究表明，GLP-1RAs具有高效减重、纠正脂肪变性和胰岛素抵抗等作用，能够抑制NASH患者肝脂肪变性，诱导脂肪性肝炎消退，延缓肝纤维化进展。然而，GLP-1RAs在NASH及肝纤维化治疗中的潜力尚未被充分发掘［5］。鉴于MAFLD病理生理学特点复杂，多药联用治疗方案仍在研发中，如双受体激动剂方案［GLP-1与葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP）联用或GLP-1与胰高血糖素联用］。GIP通过促进脂肪组织分泌胰岛素、促进肝脏葡萄糖和TG的摄取，从而减少糖异生和胰高血糖素分泌［3］。然而双受体激动剂方案的确切疗效及多药联用的剂量和比例还需动物实验及临床试验进一步验证。目前尚有许多MAFLD患者未得到诊断，亦缺乏高度敏感和方便的检测手段来识别MAFLD患者，因此需要临床医师在诊疗过程中提高关注度。现有的GLP-1 RAs治疗MAFLD相关动物实验成果不具有完全代表性，仍需要临床试验加以验证。