数据挖掘《普济方》中眩晕用药规律

刘金蒙 陈 民

眩晕主要表现为头晕目眩,视物旋转,轻者闭目即止,重者如坐车船,甚则仆倒,并可伴有恶心呕吐、眼球震颤、耳鸣耳聋、汗出、面色苍白等症状[1],中医以“眩晕”为病名,西医认为“眩晕”是疾病的临床表现[2],其对应疾病的分类较多,粗略可分为前庭系统性与非前庭系统性[3],涉及神经、心血管、五官、内分泌等多种系统疾病,亦有研究将眩晕病因分为中枢性、周围性、系统性、精神性4种[4],目前临床常见的疾病有内耳性眩晕、颈椎病、椎1基底动脉系统血管病及高血压病、脑动脉硬化、贫血等[1]。中医以症状命名疾病为“眩晕”,治疗上以四诊合参、辨证论治,在多学科交叉、病因不清等情况下,与西医相较具有很大优势。作为中国现存最大的方剂书籍,《普济方》中载入15世纪以前之方书,总结明代以前之医疗经验,既在方剂史上做出重大贡献,又能够为临床提供参考。为从古方中总结古人治疗眩晕的用方经验,此研究运用数据挖掘技术,整理《普济方》中治疗眩晕的处方,并对其结果进行研究分析,以期为临床用药以及进一步试验研究提供一部分思路。

1 资料与方法

1.1 处方来源通过《中华医典》[5]电子图书系统,对其收录方书类别中的明代方书《普济方》全文文卷进行检索,选择“从节点中检索”,在正文中筛选关键词为“眩晕”“头晕”“目眩”的治疗处方。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准方书中记载有关治疗眩晕的处方;处方剂型为中药内服汤剂;处方中药物组成完整,疗效确切。

1.2.2 排除标准书中虽记载眩晕等症状,但未明确处方组成或处方药物组成不完整者;有关治疗理论的记载,未记载处方者;以“头晕目眩”“头目眩晕”检索出现多次,已录入过1次者;外治法用方者。

1.3 数据规范将筛选的处方数据录入Excel表格,经核对后建立数据库,按照2020年版《中华人民共和国药典·一部》[6]及《中华本草》[7]对中药名称及其性味归经进行规范,如:“川大黄”更改为大黄,“天台乌药”更改为乌药,“大腹子”更改为槟榔,若药典与中华本草中均未记载,如“乌犀角”,则统一规范为犀角,“龙脑”统一规范为冰片。

1.4 数据处理与分析借助IBM SPSS Statistics 26.0软件进行数据分析,包括药物频次的统计、性味归经分析、聚类分析。并运用IBM SPSS Modeler 18.0软件中Apriori算法对药物进行关联规则分析,将结果可视化,采用Cytoscape 3.9.1软件绘制关联规则可视化网络图。

2 结果

2.1 药物频次经过筛选,共纳入314首方剂,包括346味中药,使用频次共2933次,药物使用频次≥25的中药有31味,按照频次由大到小排列见表1。其中具有平肝作用的药物有菊花、白芍、天麻;具有祛风作用的药物是川芎、羌活、桂枝、细辛、麻黄、白芷、天南星、独活、防风;具有理气祛痰作用的是半夏、枳壳、陈皮;健脾以及祛痰作用的药物是甘草、人参、白术、茯苓、黄芪、赤茯苓,另外干姜兼顾温脾阳,干地黄养肾阴,附子温肾阳。

表1 药物频次(频次≥25次)

2.2 药物四气五味归经分析《普济方》中所含中药的四气、五味、归经的统计分析,四气主要以温(97次)、平(69次)、寒(68次)为主;五味主要以苦(156次)、辛(142次)、甘(136次)为主;归经主要以肝(169次)、肺 (117次)、脾(115次)、 肾(108次)、胃(107次)为主。见图1。

图1 四气五味归经雷达图

2.3 关联规则分析首先运用IBM SPSS Modeler 18.0软件对所有药物进行关联规则分析,筛选条件设置支持度≥5%,置信度≥80%,最大前项数设为2,分析结果,共计得到16对药物组合,其中甘草配伍使用最多。见表2。再使用Cytoscape 3.9.1绘制关联规则关系图,见图2,其中圆点颜色越深,代表该中药越重要,连线代表两味中药相关联,线段越粗,代表关联越密切。

图2 关联规则关系图

表2 中药药对关联规则分析

2.4 聚类分析选择频数≥25的31味中药,使用IBM SPSS Statistics 26.0进行系统聚类分析,设置最小聚类数为5,最大聚类数为10,应用Apriori算法建模。见图3,表3。

图3 高频药物(频次≥25)聚类分析树状图

表3 中药聚类组合

3 讨论

眩晕在古代最早被记载于《黄帝内经》,称作“眩冒”“诸风掉眩,皆属于肝”,认为由风致眩,风属肝风,责之于肝[8]。《伤寒论》中“心下有支饮,其人苦冒眩”提到由痰致眩[9]。“风头眩者, 由血气虚, 风邪入脑, 而引目系故也”出自《诸病源候论》,将眩晕称作“风眩”,病因是外伤导致血虚,血虚不能上荣致眩晕[10]。而外伤亦可致血瘀,“瘀血停蓄,上冲作逆,亦作眩晕”出自《医宗必读》[11],提到由于瘀血内停可致眩晕。王肯堂《证治准绳》[12]载:“脑转目眩者皆由火也”认为眩晕由火邪所致。从上述总结分析古代医家对眩晕的病机认识为,眩晕由风、火、痰、瘀、虚所致,主要责之于肝。

现代医家对眩晕病机的研究在此基础上更加丰富,多认为眩晕与肝、脾、肾相关[13],肝风内动是眩晕的关键,肝阳化风由肝阴不足,阴不制阳,肝阳上亢发展而来,肝风扰动清窍,发为眩晕,肾阴不足亦可影响肝阴,肝阴失于濡养,导致肝阴不足。肝主疏泄气机,气机运行不畅,气不布津,变生为痰,痰浊上蒙清窍,导致眩晕。肾精濡养清窍,当肾精不足,清窍失养,可致眩。脾阳不足,脾不升清,可发为眩晕。脾阳亦受肾阳影响,肾阳不能温煦脾阳时,可导致脾阳不足。脾主运化,水湿运化失司,痰湿内生,气郁血行不畅,瘀血内生,甚则痰瘀互结阻窍,均可致眩晕。

此研究通过对《普济方》中用药处方数据的挖掘,推测分析《普济方》中治疗眩晕的病机依据,总结治疗方法以及常用药物和处方。

3.1 治风以止眩中医经典理论认为“无风不作眩”,外感风邪称为“外风”,肝气郁滞,郁久化热会兼有内热,气滞津停会兼有痰滞,肝阳化风称为“内风”,在此方面的病机分为外风与内风,治疗以解表祛风与平肝熄风两类,兼具祛痰与清热之法。

3.1.1 解表祛风聚类处方C2中组成多是用药频次较多的具有祛风作用的药物,处方为九味羌活汤加减,原方去苍术、生地黄、甘草,加麻黄和独活增强解表祛风的作用,九味羌活汤用于治疗眩晕的研究较少,其病机在于风寒湿外袭,经络受邪,气血运行不畅,气血不能上荣,临床研究中有对其治疗颈椎病的研究,对颈椎病出现的眩晕症状进行治疗[14]。用药辛味药占据较多,辛能散能行,与解表祛风作用相关。

3.1.2 平肝熄风《神农本草经》[15]中记载菊花味苦、性平,主风、头眩肿痛、目欲脱。在《普济方》记载的用药中出现次数较多,菊花具有清肝平肝的作用,《本草备要》[16]中载白芍“补血,泻肝,益脾,敛肝阴”,白芍具有平肝阳,敛肝阴的作用。天麻为平肝熄风的代表药,推测书中所载上述3味药可应用于肝阳化风为病机的眩晕治疗配伍中。3味药物的治疗作用在现代药理作用研究中得到了证实,白芍含有白芍总苷、芍药苷、白芍多糖,研究表明,三者可以通过调节细胞功能与代谢,影响信号通路,从而改善脑缺血再灌注损伤[17],菊花提取物能够改善冠状动脉血流量,增加对缺氧状态的耐受,应用于治疗眩晕有显著疗效[18],天麻中天麻素等酚类成分具有改善脑供血,抗眩晕的作用[19]。

3.1.3 祛风兼化痰天南星功效为燥湿化痰,祛风止痉,祛风以止眩晕同时兼顾祛痰,其祛痰作用经药理作用研究证实,且临床应用于治疗眩晕有一定的疗效[20]。聚类处方C4组成为天南星、天麻、木香,方中天南星的作用即兼顾祛痰;天麻平肝熄风;木香健运脾胃,助运化,亦可行气以祛痰。药物关联规则分析中发现甘草、半夏、防风的配伍亦有祛风兼祛痰之效,其中甘草补益脾气以促进脾的运化,水湿得以运化,以防生痰;半夏燥湿化痰,两药合用既祛痰又杜绝生痰之源。防风驱散外风,药理研究证明,防风能够舒张脑血管,改善脑部血流供应[21]。此外,古方研究防风与甘草配伍是治疗眩晕的常用药对[22]。

3.1.4 祛风兼清火肝为风木之脏,肝郁气滞日久化火,风火上扰清窍导致眩晕,关联规则分析中的药物配伍,甘草+石膏+川芎、甘草+石膏+防风、防风+菊花+甘草、甘草+石膏+菊花、甘草+黄芩+防风,分析结果提示,《普济方》中治以祛风兼清上扰之火,5组配伍均以甘草调和诸药,祛风以防风、川芎、菊花,清热以石膏、黄芩。其中清热药石膏主要清肺胃之热,黄芩亦偏于清上焦肺之热,其清肺热体现清金制木之功,当肺热导致肺气失于清肃,肺金不能制约肝木,肝阳上亢而致眩晕时,可借鉴此种治疗方式及用药。

3.2 祛痰以止眩朱丹溪在其著作《丹溪心法》中提出“无痰不作眩”,认为痰浊上蒙清窍,导致眩晕,痰浊出现在虚实两方面,实者由于肝气郁滞,疏泄功能异常,气机运行不畅,气不能行其津液,生成痰浊;虚者由于脾气或脾阳不足,水湿不能得以正常运化,水湿停滞,变生痰浊[23]。治疗上分虚实两方面。

3.2.1 理气祛痰半夏属化痰药,具有燥湿化痰,兼具降气的功效,陈皮与枳壳属理气药,正如“善治者不治痰而先治气,气顺则一身津液亦随之而顺矣”。提到的理气治痰之法[24],三味药均理气燥湿化痰,陈皮亦兼以健脾,半夏与陈皮是常用的治疗湿痰的药对,聚类分析中C1组方以二陈汤为基础,加上具有清热作用的药物,推测其可应用的病机是痰浊阻滞日久化热,痰浊与痰热闭阻清阳。组方中前胡降气化痰兼有清热之功。石膏清热力量较强;菊花偏于清肝火,配伍麦冬以防热盛伤阴,加茯神以安神。杨文文[25]基于“无痰不作眩”的理论基础,设计对照试验对针刺合用二陈汤治疗眩晕的疗效进行观察,治疗效果显著。但对二陈汤治疗眩晕的药理作用研究较少。有研究表明,半夏含有的总生物碱具有祛痰、降血压作用[26]。

3.2.2 健脾祛痰聚类C3组方由附子理中汤合苓桂术甘汤,加当归、白芍、干地黄养血和营,黄芪补气升清组成,涵盖用药频次统计中的健脾祛痰的药物。《伤寒论》中苓桂术甘汤出现于“伤寒若吐、若下后,心下逆满,气上冲胸,起则头弦,脉沉紧,发汗则动经,身为振振摇者,茯苓桂枝白术甘草汤主之”与“心下有痰饮,胸胁支满,目眩,苓桂术甘汤主之”[9]。2条原文中,治以温阳利水、健脾祛痰,应用于治疗脾虚痰饮水湿内聚之眩晕。现代研究中,苓桂术甘汤的临床研究较多,陈慈欢[27]应用苓桂术甘汤治疗痰饮型眩晕与西药传统治疗对照试验发现,苓桂术甘汤的疗效较高,能够提升眩晕患者的生活质量。药理研究证实苓桂术甘汤关键有效成分与眩晕病症靶点紧密结合,在大脑皮层发挥作用以治疗眩晕[28]。附子理中汤为治疗脾阳虚证的处方,两方合用治疗脾肾阳虚,肾阳失于温煦,脾阳升清不利导致的眩晕,分析其根本为本虚标实之证候,脾胃为气血生化之源,生化不足,气血乏源,气血不能上荣脑窍,亦导致眩晕,方中以当归、白芍、地黄、黄芪四味药补养气血,黄芪亦兼具补气升清之功效,此方具有补气养血、健脾祛痰之功效,兼顾虚实,有待于进一步的临床疗效研究。

综上所述,《普济方》中记载主要从祛风祛痰两方面治疗眩晕,其用药及处方分析为临床用药提供一定的思路,其中处方二陈汤、九味羌活汤以及附子理中汤合苓桂术甘汤加味治疗眩晕临床应用及药理作用有待于进一步研究。