基于临床病理参数对Ⅰ～Ⅲ期子宫内膜癌复发的预后分析

张春香，赵 琳，刘 婷，陈维燕，钟 艳

（临沂市肿瘤医院，山东 临沂 276000）

手术是治疗子宫内膜癌的主要手段，尤其对早期子宫内膜癌患者，手术治疗可延长患者的生存期，但仍有10%～20%的患者发生术后复发或转移[1]。如何识别子宫内膜癌复发的高危因素并指导术后辅助治疗至关重要。有研究[2-3]指出，肌层浸润深度≥1/2 的早期子宫内膜癌患者术后复发率显著高于肌层浸润深度＜1/2 的患者。随着分子生物学研究的快速发展，免疫组化标志物在子宫内膜癌患者复发转移中的应用优势逐渐凸显。研究发现，雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）的异常表达与激素相关癌症的发生发展有关，可作为激素相关癌症预后评估的参考指标[4-5]。除此之外，Ki-67、P53 与子宫内膜癌病理机制的关系也逐渐被揭示，Ki-67 蛋白可促进肿瘤增殖和侵袭，P53 蛋白的异常表达可抑制肿瘤细胞凋亡。本研究探讨临床病理参数对Ⅰ～Ⅲ期子宫内膜癌复发的影响，以期为子宫内膜癌的规范诊疗提供参考依据，早期识别复发高风险患者，并给予个体化治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾分析2013 年1 月—2019 年6月在临沂市肿瘤医院接受手术治疗的Ⅰ～Ⅲ期子宫内膜癌患者391 例的临床资料，年龄31～79 岁，平均（52.84±12.08）岁；体质量指数17.48～34.86 kg/m2，平均（24.12±3.74）kg/m2；高血压106 例，糖尿病21 例，高血脂症97 例；国际妇产科协会（FIGO）分期：Ⅰ期271 例，Ⅱ期69 例，Ⅲ期51 例；分化程度：高分化189 例，中分化138 例，低分化64 例，肌层浸润深度：≥1/2 121 例，＜1/2 270 例；ER 0～85%，平均（57.18±20.13）%，PR 0～90%，平均（60.28±21.61）%，Ki67 0～75%，平 均（33.91±14.08）%，P53 0～75%， 平 均（32.61±13.22）%；病例分型：Ⅰ型302 例，Ⅱ型89 例；原发灶大小1.09～14.87 cm，平均（4.61±2.02）cm；淋巴结转移56 例；淋巴脉管间隙浸润：阳性59 例，阴性332 例。

纳入标准：参考FIGO 分期标准，入组患者均为FIGO Ⅰ～Ⅲ期子宫内膜癌；在我院行手术治疗，手术方式为全子宫/次广泛子宫/广泛子宫切除术+双侧附件切除术、盆腔淋巴结清扫术；积极配合术后随访；临床信息及随访资料完整，包括年龄、病理检查结果、手术资料、免疫组化标记物检查结果、术后辅助治疗方案等。排除标准：病理检查显示为子宫肉瘤患者；其他部位肿瘤转移至子宫内膜者；合并其他恶性肿瘤者；手术治疗前已经接受过化疗或放疗的患者；患有其他进展性疾病者；术后失访或未进行规律随访者；治疗和随访期间参与了其他临床试验的患者。本研究已获得我院医学伦理委员会批准，所有患者均知情同意。

1.2 免疫组化检查 患者术后标本采用福尔马林组织液固定，并制作成石蜡包埋标本，采用HE 染色选定具有代表性的癌变部分进行观察。采用免疫组化Max VIson 法检测ER、PR、Ki-67、P53 蛋白在癌变组织中的表达，均以癌变组织细胞中细胞核内出现棕黄色颗粒为阳性。采用Fromowitz阳性细胞半定量分级法进行结果判定，阳性细胞≥10%为阳性（+），＜10%为阴性（-）。

1.3 随访和观察指标 术后对患者进行规律随访，第1 年每3 个月随访一次，第2～3 年每6 个月随访一次，3 年以后每6～12 个月随访一次，随访内容包括常规体查、肿瘤标志物检测、影像学检查（胸片、腹部或盆腔彩超等）等。根据随访结果记录复发转移情况、部位，根据复发情况分为局部区域（阴道、盆腔、盆腔淋巴结、腹主动脉旁淋巴结）复发和不良预后复发（腹腔转移复发或肝、脑、肺等其他转移复发）。以无复发生存期（recurrence free survival，RFS）和生存率（overall survival，OS）为观察终点，其中RFS 定义为手术当天至肿瘤复发的日期，生存率（OS）为手术当天至死亡的日期。

1.4 统计学处理 应用SPSS 21.0 统计学软件进行数据处理，符合正态分布的计量资料以±s描述，计数资料均以n（%）描述；采用Kaplan-Meier曲线分析未复发组、局部区域复发组、不良预后复发组患者的RFS 和OS，并进行Log-Rank 检验；采用单因素和多因素Cox 回归分析子宫内膜癌不同类型复发的影响因素，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同复发类型患者的RFS 和OS 比较 随访时间为6～60 个月，中位随访时间43 个月。随访结果显示，局部区域复发31 例（7.93%），不良预后复发42 例（10.74%），未复发318 例（81.32%）。未复发组患者的RFS 与局部区域复发组、不良预后复发组比较，P＜0.001，但局部区域复发组和不良预后复发组的RFS 比较，P＞0.05，见图1。未复发组患者的5 年OS 为97.51%，中位生存时间为40 个月；局部区域复发组患者的5 年OS 为58.16%，中位生存时间30 个月；不良预后复发组患者的5 年OS 为45.27%，中位生存时间25 个月；经Log-Rank检验分析显示，三组患者5年OS比较，P＜0.05。见图2。

图1 不同复发类型患者的RFS KaPlan-Meier 曲线

图2 不同复发类型患者的OS KaPlan-Meier 曲线

2.2 局部区域复发的Cox 单因素及多因素分析Cox 单因素分析结果显示，FIGO 分期、病理分化程度、肌层浸润深度、ER、PR、Ki67、P53、病理分型、原发灶大小、淋巴结转移、淋巴脉管间隙浸润对子宫内膜癌局部区域复发均有显著影响（P＜0.05）；将这些因素纳入Cox 多因素回归分析显示，FIGO 分期、肌层浸润深度、ER、Ki67、淋巴结转移是子宫内膜癌局部区域复发的独立影响因素（P＜0.05）。见表1。

表1 局部区域复发的Cox 单因素及多因素分析

2.3 不良预后复发的Cox 单因素及多因素分析Cox 单因素分析结果显示，FIGO 分期、病理分化程度、肌层浸润深度、ER、P53、病理分型、原发灶大小、淋巴结转移、淋巴脉管间隙浸润对子宫内膜癌不良预后复发均具有显著的影响（P＜0.05）。将上述因素纳入Cox 多因素回归分析显示，FIGO分期、肌层浸润深度、ER、P53、病理分型、淋巴结转移、淋巴脉管间隙浸润是子宫内膜癌不良预后复发的独立影响因素（P＜0.05）。见表2。

表2 不良预后复发的Cox 单因素及多因素分析

3 讨论

子宫内膜癌是临床最常见的妇科恶性肿瘤之一，其发病率仅次于宫颈癌，约占女性恶性肿瘤的7%。近年来，随着人们生活饮食结构的变化以及代谢性疾病的增加，子宫内膜癌的发病率逐年升高，且呈年轻化发展，给患者生活质量和生命安全带来了极大的影响。临床上有必要对复发高风险患者进行筛选，以便于提供合理化的术后辅助治疗方案。既往研究指出[6]，FIGO 分期、病理类型、组织分化程度、年龄、原发灶大小等临床病理参数与子宫内膜癌术后复发转移密切相关。陈晓丽等[7]采用Spearman 相关性分析发现，子宫内膜癌原发灶大小与患者术后淋巴结转移（r=0.384）、术后复发（r=0.209）均呈现正相关性（P＜0.05）。Jeppesen 等[8]学者采用Cox 多因素分析显示FIGO分期、病理类型是早期子宫内膜癌术后复发的独立危险因素（P＜0.05）。此外，肌层浸润深度与子宫内膜癌术后复发也存在显著的相关性，肌层浸润深度增加，暴露于淋巴管和血管的肿瘤细胞越多，从而加剧了肿瘤细胞的扩散。已有研究[9]证实，肌层浸润深度≥1/2 是导致子宫内膜癌患者术后复发转移的独立危险因素（OR＞1，P＜0.05）。

基于上述临床病理参数与子宫内膜癌术后复发的关系，本研究采用Cox 多因素回归分析显示，FIGO 分期、肌层浸润深度、ER、Ki67、淋巴结转移是子宫内膜癌局部区域复发的独立影响因素（P＜0.05）；FIGO 分期、肌层浸润深度、ER、P53、病理分型、淋巴结转移、淋巴脉管间隙浸润（阳性）是子宫内膜癌不良预后复发的独立影响因素（P＜0.05）。ER 为核受体，其低表达或缺失表达与子宫内膜癌的复发转移、分化程度、临床分期有关[10]。Ki67 是一种细胞周期相关的核抗原蛋白。有报道[11]指出，Ki67 表达异常和FIGO 分期、肌层浸润深度、年龄、肿瘤分级、肿瘤侵袭性呈正相关性（r＞0，P＜0.05）。但也有研究[12]表明，Ki67 异常表达并不是影响子宫内膜癌术后复发转移的独立风险因素（OR=0.70，95%CI：0.14～3.43，P＞0.05）。P53 属于目前被广泛研究的抑癌基因之一，具有诱导细胞凋亡、抑制细胞生长的作用，而突变后的P53 基因会失去抑癌作用，还可能促进肿瘤细胞的恶性转化。上述研究说明了ER、Ki67、P53 等免疫组化指标与子宫内膜癌临床分期、病理类型等临床病理参数之间的关系，结合免疫组化指标和临床病理参数有助于全面了解患者病理特征，评估预后。当然，本研究存在一定的局限性：涉及恶性肿瘤的免疫组化指标较多，本研究仅纳入了ER、PR、Ki67、P53 四种，还有其他可能与子宫内膜癌复发转移有关的指标没有纳入研究；其次，本研究属于单中心回顾性研究，而且根据纳入/排除标准提出了随访资料不完整的患者，这可能导致研究结果存在一定的偏倚。

综上所述，FIGO 分期、肌层浸润深度、ER、Ki67、淋巴结转移与子宫内膜癌术后局部区域复发有关，FIGO 分期、肌层浸润深度、ER、P53、病理分型、淋巴结转移、淋巴脉管间隙浸润与子宫内膜癌术后不良预后复发有关。临床上应当结合临床病理参数综合评估Ⅰ～Ⅲ期子宫内膜癌患者术后复发的风险，对患者进行精细化筛选，重视复发高风险患者的术后管理，使更多患者从中获益。