中老年男性人群高胆固醇血症与小肠细菌过度生长的关系探讨

李 佳，唐 帅，马金霞，朱文娅，李 毅，廖 涵，万 军

1 解放军总医院第二医学中心消化科&国家老年疾病临床医学研究中心，北京 100853；2 联勤保障部队第983医院消化科，天津 300142

小肠细菌过度生长(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)是小肠菌群的病理性生长，包括细菌数量过多和(或)细菌种类发生变化，是肠道菌群失调的一种类型[1-2]。SIBO主要表现为腹胀、腹痛、恶心、腹泻和便秘等非特异性消化道症状，是消化科门诊患者来诊的最主要原因，甚至是部分患者反复就诊的原因[3-4]。近年来大量研究证实心血管疾病、年龄相关疾病与肠道菌群有关[5-8]。高胆固醇血症是心血管疾病的主要危险因素之一[9]。有人类研究和实验动物研究表明，高胆固醇血症伴随有肠道菌群的改变[10-13]。有疑似SIBO症状的消化科门诊人群中SIBO的患病情况，以及高胆固醇血症与SIBO的关系尚不明确。本研究通过对消化科门诊的中老年男性患者进行分析，探讨高胆固醇血症与SIBO的关系。

对象与方法

1 研究对象 采用横断面研究方法，选取2018年10月- 2019年10月在解放军总医院第二医学中心消化内科门诊就诊的患者。纳入标准：年龄≥50岁，男性；有腹部不适、腹痛、腹胀、大便次数增多/减少、粪便干燥/不成形、排气多、排便不尽感、恶心、呕吐等胃肠道症状；愿意参加本研究。排除标准：有炎症性肠病、胃肠道恶性肿瘤、乳糜泻等胃肠道器质性疾病；近4周有服用抗生素的人群；近1周服用促动力药物、泻药或益生菌的人群；拒绝签署知情同意书。本研究通过解放军总医院伦理委员会批准(伦理号：第S2018-081-02号)，所有受试者签署知情同意书。

2 质量控制 由经过系统培训的1名护士和1名医师对受试者进行面对面调查，记录年龄、身高、体质量等社会人口学数据，采集2型糖尿病、脂肪肝、高胆固醇血症、高三酰甘油血症等既往史，以及既往胃切除术、结肠切除术、阑尾切除术、胆囊切除术等腹部手术史。

3 检测指标 所有检测均在解放军总医院第二医学中心进行。(1)乳果糖甲烷氢呼气试验(lactulose hydrogen and methane breath test，LBT)：在呼气试验的前1 d，要求所有的受试者禁食复杂碳水化合物、禁酒，检测前禁食12 h；在检测当天禁止吸烟，检测过程中避免剧烈运动，因为吸烟可能会增加氢呼气量，而剧烈运动可能降低氢呼气量。在检测当日清晨需刷牙，检测前漱口，以减少口腔细菌对乳果糖的发酵。采集基线呼气样本，然后口服10 g乳果糖口服溶液。每间隔15 min采集1次呼气样本，直至90 min，共采集7次呼气样本。用Quintron BreathTracker仪(美国QuinTron公司)对呼气样本中氢气和甲烷浓度进行检测。氢气和甲烷的浓度是以百万分数(×10-6)表示。(2)血常规、肝功、血脂、血糖、糖化血红蛋白：检测前空腹＞8 h，于晨7：00 - 9：00进行抽血化验。(3)腹部彩超：检测前空腹＞8 h。(4)行胃镜、结肠镜检查以排除胃肠道器质性疾病：胃肠镜检查在LBT检测之后进行。

4 相关诊断标准 (1) 高胆固醇血症：根据《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》[14]，TC≥5.2 mmol/L(200 mg/dL)或LDL-C≥3.4 mmol/L(130 mg/dL)。(2)高三酰甘油血症：TG≥1.7 mmol/L(150 mg/dL)。(3)糖尿病、脂肪肝：包括既往诊断明确和入组时新诊断。(4)SIBO：根据LBT结果进行判定：90 min内呼气氢气值较基线升高≥20 ×10-6，或90 min内任意时间点的呼气甲烷值≥10 ×10-6，受试者符合上述标准中的任何一项则诊断为SIBO[15-16]。

5 数据分析 依据SIBO是否阳性分为两组，比较高胆固醇血症比例，以及阳性不同亚组中高胆固醇血症比例，Logistic回归分析高胆固醇血症与SIBO的关系。

6 统计学分析 应用SPSS 26.0进行统计学分析。计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验。计量资料服从正态分布以表示，组间比较采用t检验；不服从正态分布以Md(IQR)表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。采用逐步调整法的二元Logistic回归构建高胆固醇血症与SIBO患病的关联模型。所有统计假设采用双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 研究对象基线特征 共纳入中老年男性受试者262例，其中25例受试者因数据不完整予以剔除，最终237例受试者纳入分析。受试者平均年龄(73.28 ± 10.02)岁，≤75岁143例，＞75岁94例。根据LBT结果，SIBO(+) 166例，SIBO阳性率为70.04%，其中仅氢阳-SIBO 33例(13.92%)，仅甲烷阳-SIBO 52例(21.94%)，双阳-SIBO 81例(34.18%)；SIBO(-) 71例。高胆固醇血症50例，高胆固醇血症的患病率为21.1%。SIBO(+)组高胆固醇血症42例，其中仅氢阳-SIBO组高胆固醇血症12例，仅甲烷阳-SIBO组高胆固醇血症11例，双阳-SIBO组高胆固醇血症19例；SIBO(-)组高胆固醇血症8例。对SIBO(+)和SIBO(-)两组受试者的基线特征进行比较。SIBO(+)组的高胆固醇血症和胃肠切除术史比例显著高于SIBO(-)组 (P=0.023、0.019)。两组年龄、体质量指数(body mass index，BMI)、谷丙转氨酶(alanine transaminase，ALT)、谷草转氨酶(aspartate transaminase，AST)、谷氨酰转肽酶(glutamyl transpeptidase，GGT)、白细胞、血红蛋白、总蛋白、白蛋白、糖化血红蛋白、2型糖尿病、脂肪肝、高三酰甘油血症、胆囊切除术史、阑尾切除术史等方面的差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 有/无SIBO受试者基线特征比较Tab. 1 Baseline characteristics of subjects with/without SIBO

2 不同类型SIBO中高胆固醇血症比例 SIBO(+)组的高胆固醇血症比例显著高于SIBO(-)组(25.30%vs11.27%，χ2=5.884，P=0. 015)。对不同类型SIBO中高胆固醇血症的比例进行分析显示，仅氢阳-SIBO组高胆固醇血症的比例显著高于SIBO(-)组(36.36%vs11.27%，χ2=9.135，P=0.003)，而仅甲烷阳-SIBO组(21.15%vs11.27%，χ2=2.246，P=0.134)和双阳-SIBO组(23.46%vs11.27%，χ2=3.848，P=0.050)中高胆固醇血症的比例与SIBO(-)组的差异无统计学意义。见图1。

图1 不同类型SIBO中高胆固醇血症的比例Fig.1 The proportion of hypercholesterolemia in different types of SIBO

3 高胆固醇血症与SIBO的关系 采用多因素Logistic回归模型分别评估所有患者和不同年龄亚组(年龄≤75岁和＞75岁)的患者高胆固醇血症与SIBO的关系。逐步调整了与SIBO患病具有关联的参数[表1基线特征的两组间差异分析结果中P＜0.1的参数(高三酰甘油血症因与高胆固醇血症存在共线性而被剔除)，以及分布差异较大的指标(年龄、BMI)]。其中一般特征包括年龄、BMI、胃肠手术史；化验指标包括白蛋白、总蛋白、GGT。最终构建了基于“逐步调整法”的高胆固醇血症与SIBO患病之间关联的Logistic回归模型。结果显示，所有患者和年龄≤75岁亚组的患者人群中，高胆固醇血症与SIBO患病存在正向关联(OR=2.397，95%CI：1.034 ~ 5.558；OR=3.950，95%CI：1.079 ~ 14.459)，年龄＞75岁亚组人群中二者无关联(OR=1.829，95%CI：0.522 ~ 6.413)。见表2。

表2 所有受试者和不同年龄亚组者中高胆固醇血症与SIBO患病关联的Logistic回归模型分析Tab. 2 Association between hypercholesterolemia and SIBO in all subjects and subgroups of different ages

讨 论

既往人们认为SIBO是一种罕见的临床情况，仅在有近端消化道解剖异常或严重消化道动力障碍的患者中出现[17]。但随着研究的深入，人们发现SIBO与越来越多的疾病有关，除了IBD、IBS等消化系统疾病，还可能与肥胖、糖尿病、冠心病等其他系统疾病相关[18-22]。不过研究结论不尽相同，因此需要更大样本量的分层研究得出进一步的结论。本研究发现，在消化科门诊就诊的非器质性疾病中老年男性人群中，SIBO的患病率高达70%。Martins等[17]研究发现，因胃肠道症状就诊的患者(其中大多数为胃肠功能紊乱)中，呼气试验显示氢阳性SIBO的比例为56%，甲烷阳性SIBO的比例为64%。这个比例与我们的研究非常相似。Liu Chen Kiow等[23]回顾性分析了136例有非特异性胃肠道症状的消化科门诊患者SIBO患病情况(经乳果糖/葡萄糖甲烷氢呼气试验诊断)，发现SIBO阳性率为33.8%。与我们的研究结果有一定的差异。究其原因，一方面是研究人群差异，我们的研究为中老年人；另一方面Liu Chen Kiow等的研究中部分人群是基于葡萄糖呼气试验的诊断结果。葡萄糖是一种单糖，在近端小肠迅速吸收，如果细菌只占据小肠下部，则可能出现假阴性[15,24-25]；而乳果糖是一种不易消化的双糖[15,25-26]。因此葡萄糖呼气试验的阳性率普遍低于乳果糖呼气试验的阳性率。

本研究发现，高胆固醇血症与SIBO患病具有独立的关联。既往有多项研究表明，高胆固醇血症伴有肠道菌群的改变。Rebolledo等[27]研究发现，高胆固醇血症受试者的粪便多样性发生了改变。Granado-Serrano等[10]比较了高胆固醇血症受试者与对照的粪便菌群，发现高胆固醇血症受试者的粪便微生物区系中厌氧原体属、嗜血杆菌的相对丰度降低，嗅杆菌的相对丰度升高。肠道菌群对血脂有重要的影响[28-29]。肠道菌群通过其代谢产物胆汁酸，脂多糖和SCFAs等发挥对高脂血症的调节作用[28]。他汀类药物是一种常用的降胆固醇药物，其通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性从而减少胆固醇的合成。研究显示，瑞舒伐他汀可调节肠道菌群[30]。这也在一定程度上说明调节血胆固醇水平可以调节肠道菌群。另有研究发现SIBO与冠状动脉疾病有关[21]。SIBO患者有较高的去磷酸化-非羧化基质玻璃酸蛋白水平和动脉僵硬现象，这是血管功能障碍早期标志，因此SIBO与亚临床动脉粥样硬化有联系[31]。而高胆固醇血症是动脉粥样硬化的重要危险因素，这提示SIBO与高胆固醇血症可能存在联系。

长期大量进食高脂饮食是引起高胆固醇血症的主要因素[32]。多项研究显示，高脂饮食也可能引发SIBO[33-34]。膳食脂肪对肠上皮细胞有影响，可能诱导肠上皮细胞氧化应激和凋亡[35-36]。肠上皮在肠腔微生物区系与宿主之间形成了物理和化学屏障[37]。肠上皮细胞感知肠腔内成分，对肠道微生物区系有影响[37]。肠上皮细胞自噬受损显著改变了肠道微生物群和宿主免疫反应[38]。因此，不良饮食习惯可能是造成高胆固醇血症与SIBO患病相关联的因素。

本研究有一定的局限性：(1)本研究为横断面研究，无法得出因果关联的推断；(2)本研究为单中心的研究，研究结论的代表性有一定的限制。后续可进行多中心、大样本量的研究，以进一步评估高胆固醇血症与不同类型SIBO的相关性。

总之，SIBO在消化科门诊的中老年男性患者中是一个普遍存在的情况，且高胆固醇血症与SIBO有正向关联，在年龄≤75岁的中老年男性人群中尤为明显。高胆固醇血症可作为SIBO预测的参考指标，未来可进行队列研究以进一步探索SIBO与高胆固醇血症的因果关联。

作者贡献李佳：概念化，数据分析，撰写初稿；唐帅、马金霞：招募患者，采集信息；朱文娅：数据整理；李毅、廖涵：结果验证；万军：获得资助，文章审阅及修订。

利益冲突所有作者声明无利益冲突。

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