Ⅰ期PR阳性低级别子宫内膜间质肉瘤患者术后激素治疗的预后及相关因素分析

叶艳箐，文 亮，李明霞，孟元光，叶明侠

1 解放军医学院，北京 100853；2 解放军总医院第一医学中心妇产科，北京 100853

子宫内膜间质肉瘤是一种罕见的子宫恶性肿瘤，仅占所有子宫恶性肿瘤的0.2% ~ 1%。低级别子宫内膜间质肉瘤(low-grade endometrial stromal sarcoma，LGESS)是子宫内膜间质肉瘤中最常见且预后较好的病理类型，具有生长缓慢和高复发率等特点[1-5]，其标准治疗方式是全子宫及双侧附件切除术，术后辅以化疗、放疗及激素治疗等综合治疗[6]。目前，对于Ⅱ ~ Ⅳ期的低级别子宫内膜间质肉瘤患者，术后辅助激素治疗的益处已经较为明确，但对于Ⅰ期低级别子宫内膜间质肉瘤患者，一些研究建议术后应行激素治疗，以延缓复发[7-10]。与此相反，也有部分研究提出早期低级别子宫内膜间质肉瘤术后可选择观察[4,11-12]。且由于一些研究也提示了长期口服激素的潜在风险，所以对于Ⅰ期低级别子宫内膜间质肉瘤术后激素治疗的受益仍存在争议[13-15]。雌激素受体(estrogen receptor，ER)是一种对于雌激素有特殊亲和力的糖蛋白，孕激素受体(progesterone receptor，PR)是雌激素受体与雌激素结合激活后经基因转录所产生的产物，孕激素受体阳性是雌激素受体具有生物活性的标志。雌激素受体/孕激素受体阳性提示肿瘤细胞的功能仍受体内内分泌轴的调节，是激素依赖性的肿瘤细胞。目前临床中常见建议：如术后病理免疫组化结果为ER或PR阳性，特别是PR阳性，推荐进行术后高效孕激素或雌孕激素联合治疗，反之则不建议给予激素治疗。本文拟探讨术后激素治疗对于Ⅰ期且PR阳性LGESS患者的有效性及影响因素，为临床治疗提供依据。

资料与方法

1 资料 收集1992年6月- 2021年10月解放军总医院第一医学中心妇产科收治的子宫内膜间质肉瘤患者临床资料。纳入标准：(1) 术后病理证实为子宫内膜间质肉瘤；(2) 病理分期为Ⅰ期；(3) 术后病理中描述了肿瘤分级；(4) 术后病理进行免疫组化检测。排除标准：(1)术后病理提示肿瘤分级为低分化/未分化；(2)免疫组化结果为PR阴性。本研究经解放军总医院医学伦理审查委员会批准，审批号：伦理第S2023-016-01号。

2 术后激素治疗方法 术后10例患者应用单纯高效孕激素方案(醋酸甲羟孕酮片250 ~ 500 mg/d，或醋酸甲地孕酮片160 mg/d)，根据病情服用6 ~18个月；3例给予雌孕激素联合治疗方案[醋酸甲羟孕酮片(500 mg/d) + 枸橼酸他莫西芬片(10 ~20 mg/d)]，根据病情用药12 ~ 15个月。

3 分组及分析指标 (1)根据患者术后是否激素治疗分为两组：一组为术后服用激素类药物治疗的患者；另一组为术后未服用激素的患者(对照组)。(2)根据患者术中是否保留卵巢分为两组：一组为双侧卵巢均切除的患者；另一组为术中至少保留一个卵巢的患者。(3)根据患者是否行辅助放疗分为两组：一组接受过放疗的患者；另一组为未行放疗的患者。分析上述组间的复发和生存情况。通过电话及门诊复查的方式随访患者术后复发及生存情况。随访时间截至2022年2月或患者失访/死亡。无进展生存期(progression free survival，PFS)定义为从确诊日期到首次复发或疾病进展日期，确诊日期以病理报告日期为准，复发及疾病进展日期以影像学资料提示复发或进展为准。总生存期(overall survival，OS)定义为从确诊日期到死亡日期。

4 统计学分析 统计分析采用SPSS 26.0软件，连续变量以表示，两组间比较采用t检验。分类变量以例数(百分比)表示，两组间比较采用Fisher精确概率法。Kaplan-Meier法计算无进展生存率和总生存率，Log-rank检验及秩检验进行生存分析。相关图形绘制采用R.3.6.3和Graphpad Prism 8.0。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 两组一般资料比较 纳入的33例Ⅰ期且PR阳性的低级别子宫内膜间质肉瘤患者的中位年龄47岁。激素治疗组与对照组除是否进行术后辅助放疗(P=0.026)有统计学差异外，在年龄、婚姻状态、是否绝经、手术范围及方式、是否行辅助化疗方面的差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 Ⅰ期且PR阳性低级别子宫内膜间质肉瘤患者激素治疗组与对照组的临床特征比较(例，%)Tab. 1 Clinical characteristics of LGESS patients at stageⅠ with PR positive (n, %)

2 预后情况 中位随访时间为75.5个月，随访截止时12例(36.4%)复发，4例(12.1%)死亡，其复发及死亡情况见表2。选择保留卵巢患者中6例复发(54.6%)，1例死亡(9.1%)；未保留卵巢患者中6例复发(27.3%)，3例死亡(13.6%)。行放疗患者中5例复发(50.0%)，2例死亡(20.0%)；未行放疗患者中7例复发(30.4%)，2例死亡(8.7%)。

表2 12例复发患者复发及预后情况Tab. 2 Prognosis of the 12 patients with recurrent LGESS

3 生存分析 对照组与激素治疗组无进展生存期差异无统计学意义(P=0.883，图1A)；两组间总生存期差异无统计学意义(P=0.846，图1B)，激素治疗组平均无进展生存期为78.15个月，平均总生存期为103.08个月；对照组平均无进展生存期为63.65个月；平均总生存期为79.85个月。分析结果中两组患者均未达到中位无进展生存期和中位总生存期，因此采用平均无进展生存期和平均总生存期表示。我们发现激素治疗组的平均PFS和OS高于对照组。但对两组患者平均无进展生存期和平均总生存期进一步行秩检验，组间平均PFS(P=0.843)和平均OS (P=0.418)差异无统计学意义。考虑到组间放疗存在差异且保留卵巢在两组间P接近0.1，对是否保留卵巢分组和是否放疗分组的两组间进行了生存分析，保留卵巢组与未保留卵巢组PFS (P=0.267，图1C)和OS (P=0.717，图1D)无统计学差异；放疗组与未放疗组PFS(P=0.186，图1E)和OS (P=0.580，图1F)差异无统计学意义。虽然图1A、图1C、图1D中两条生存曲线均存在不同程度的交叉，但由于P值都比较大(＞0.7)，因此未行Landmark检验。

讨 论

大多数LGESS表达ER/PR，这使其成为晚期、复发和转移性LGESS患者激素治疗的靶点，术后激素治疗也是对于LGESS最推荐的术后辅助治疗方式[16-17]。最新一版的NCCN指南已明确了术后辅助激素治疗对于Ⅱ ~ Ⅳ期低级别子宫内膜间质肉瘤患者预后的益处。但由于LGESS的罕见性，相关临床病例研究仍较少，Ⅰ期LGESS术后激素治疗的预后仍不明确。2022年最新一版的NCCN指南指出，Ⅰ期LGESS推荐的术后辅助治疗方案包括随访观察或激素治疗[6]。目前针对Ⅰ期LGESS术后是否给予激素治疗，多数临床医师的经验为遵照其术后病理的免疫组化结果，如ER/PR为阳性，特别是PR为阳性，则建议给予激素治疗；如术后免疫组化结果提示PR为阴性，则不建议服用激素进行术后辅助治疗。这一临床经验在意大利的一项专家共识会议中曾被提及，但少有相关临床病例统计资料和对应文献的支持[18]。

本研究通过回顾近30年解放军总医院第一医学中心收治的Ⅰ期低级别子宫内膜间质肉瘤患者相关临床资料并对其进行生存分析，发现在PR阳性的Ⅰ期LGESS术后患者中，激素治疗组与对照组相比虽平均无进展生存期和平均总生存期均有延长，但组间差异无统计学意义。分析其原因：(1)低级别子宫内膜间质肉瘤与其他激素敏感肿瘤，如乳腺癌等，在肿瘤行为方面是有差异的，LGESS是一种惰性疾病，虽然复发率较高，但多为晚期复发，Ⅰ期患者的临床结局较好[11,17]。(2)激素类药物肿瘤细胞的作用机制是通过影响下丘脑-垂体-性腺轴，对雌、孕激素受体阳性细胞的DNA合成进行抑制[19]，而Ⅰ期患者病灶局限于子宫，标准的手术治疗可以完整切除病灶，术后激素药物无明确作用靶点。(3)因该病为罕见病，本组研究病例数较少，激素治疗组仅13例，结果有偏倚。

本研究结论提示卵巢保留对Ⅰ期且PR阳性LGESS患者的无进展生存期和总生存期无显著影响，这与最新版指南有差异。分析其原因，一方面考虑是样本量较小导致的偏倚，另一方面考虑为Ⅰ期患者因期别较早，预后较好，卵巢保留导致的风险升高不足以对组间PFS和OS产生显著影响。而放疗对无进展生存期和总生存期无显著影响的结论与指南一致，指南未建议对于Ⅰ期LGESS患者行放疗，我们的研究再次验证了指南[6]。

Seagle 等[9]在2017年进行了一项大型回顾性队列分析，其中包括了1998 - 2013年国家癌症数据库的2414例LGESS患者，其研究提示激素治疗可以降低复发风险，但对延长总生存期几乎没有效果。这与我们结论中对生存影响的结果在统计学上一致。在对复发风险的评估上，我们的研究提示，对于PR阳性的Ⅰ期低级别子宫内膜间质肉瘤患者，术后给予激素治疗组的平均无进展生存期虽高于对照组，但在统计学上，其对于降低复发风险也几乎没有效果。分析原因是Seagle等的研究中仅12.7%的患者接受了激素治疗，且其研究的队列不仅限于Ⅰ期且同时为PR阳性的患者，而术后激素治疗对LGESS预后的作用，可能是较为微弱的，多在Ⅱ ~ Ⅳ期病例中体现，以至不足以在Ⅰ期患者组间比较时出现统计学差异；同时，Seagle等的研究未对临床医师在决定是否给予激素治疗时最关注的术后病理免疫组化中ER/PR结果进行统计分析，使得其研究中混入了部分PR阴性但因其他原因服用激素药物的患者[13-15]。术后病理免疫组化结果为PR阴性患者的肿瘤细胞是非激素依赖性细胞，这部分患者在术后服用激素，从而导致的临床结局，与激素治疗的效果应无相关性，而本研究纳入的患者为术后经病理免疫组化证实PR为阳性的患者，即根据临床经验被建议服用激素药物的患者。近些年报道长期服用激素可能导致高钙血症、肾上腺功能不全等风险升高的文献逐渐增多，因此虽激素治疗组较对照组平均无进展生存期和总生存期有延长，但其组间差异无统计学意义，考虑到激素类药物的不良反应等，Ⅰ期LGESS患者术后给予激素治疗应慎重。

本研究中，尽管两组患者除是否进行术后辅助放疗外均衡可比，但仍可能有其他潜在的偏倚因素影响患者的无进展生存期和总生存期。此外，由于回顾性研究的局限性，本研究没有评估不同手术入径及具体激素治疗方案对患者生存情况的影响，因研究时间跨度较长，部分病例被给予雌激素受体拮抗剂治疗，雌激素受体拮抗剂在最新指南中已不被推荐，药物的不统一可能对本研究结果造成一定偏倚；同时因样本量较小，可能存在分析结果的不稳定性，未来需要更多的大样本前瞻性研究分析Ⅰ期LGESS患者使用术后激素治疗的临床益处与风险，但由于低级别子宫内膜间质肉瘤的罕见性，及期治疗策略不统一和晚期复发的特点，使得大样本量的研究少。因此，本研究是目前对于Ⅰ期低级别子宫内膜间质肉瘤术后激素治疗预后的样本量较多的临床研究之一，且本研究在病例纳入时加入了现有研究极少提及的术后病理免疫组化中PR和ER结果。

综上，对于Ⅰ期且PR阳性的LGESS术后患者，激素治疗组患者平均PFS和OS均较对照组延长，但其组间差异无统计学意义，激素类药物的使用应慎重，此结果仍须更大样本量的进一步研究。

作者贡献叶艳箐：数据收集，文章撰写；文亮：预后随访；李明霞：数据分析；孟元光：为文章撰写及修改提供专业建议；叶明侠：提供文章研究设计及分析思路。

利益冲突所有作者声明无利益冲突。

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