刺五加注射液联合阿加曲班治疗急性脑梗死的临床研究

张亮，刘万周，赵菁，刘世福

黄河三门峡医院 急诊科，河南 三门峡 472000

急性脑梗死是常见的神经系统疾病，是由于脑部血液供应障碍所致的脑组织缺血缺氧，从而引发机体一系列神经功能缺损症状，具有高发病率、致残率、死亡率和高复发率的特点[1-2]。针对急性脑梗死国内外指南均强调早期治疗，应用溶栓药物、取栓等改善脑部血流灌注，及时挽救缺血半暗带组织，最大程度恢复患者的神经功能。但是由于时间依赖性、适应症等原因，我国的溶栓、取栓率不高，患者的获益率下降[3-4]，此时患者多接受药物保守治疗，包括抗血小板聚集、改善循环、清除自由基等治疗方案。因此选择适宜的治疗手段尤为关键，阿加曲班是治疗急性脑梗死的常用药物，是一种合成的单价小分子直接凝血酶抑制剂，能可逆地与凝血酶活性位点结合，从而抑制直接抑制凝血酶[5]。刺五加注射液是刺五加经水醇法提取制成的灭菌水溶液，主要成分为总黄酮、多种皂苷类化合物及多糖等，临床广泛应用于脑梗死、脑动脉硬化、脑血栓形成等疾病的治疗[6]。本研究采用刺五加注射液联合阿加曲班治疗急性脑梗死，取得了良好的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般临床资料

选择2021 年5 月—2023 年5 月在黄河三门峡医院诊治的98 例急性脑梗死患者为研究对象。其中男51 例，女47 例；年龄41～69 岁，平均年龄（52.41±9.68）岁；发病时间7～48 h，平均发病时间（28.84±8.73）h；梗死部位：57 例基底节，11 例脑叶，19 例脑干，11 例小脑；合并基础疾病：高血压病61 例；2 型糖尿病23 例。

纳入标准：（1）年龄30～70 岁；（2）符合急性脑梗死的诊断标准[7]，初次发病，6 h＜发病时间≤72 h，经头颅电子计算机断层扫描（CT）、颅脑磁共振（MRI）等明确诊断，神经系统定位体征明确，神经功能缺损明显；（3）NIHSS 评分1～15 分；（4）所有患者均知情同意。

排除标准：（1）心源性等其他类型脑梗死，短暂性脑缺血发作患者，大面积脑梗死患者；（2）符合静脉溶栓治疗或机械取栓治疗者；（3）既往有脑血管病病史，而且遗留有相关后遗症的患者；（4）NIHSS评分＞15 分；（5）合并有恶性肿瘤、严重肝肾功能、心肺功能障碍、消化道溃疡等患者；（6）有出血倾向、凝血功能障碍等患者；（7）合并类风湿关节炎等可能影响神经功能评价的患者；（8）过敏体质或对本试验刺五加注射液、阿加曲班已知成分过敏者。

1.2 药物

阿加曲班注射液由天津药物研究院药业有限责任公司生产，规格20 mL∶10 mg，产品批号20210214、20220531、20 230421；刺五加注射液由哈尔滨珍宝制药有限公司生产，规格20 mL/支（含总黄酮100 mg），产品批号20210317、20220612、20230722。

1.3 分组及治疗方法

按照随机数字方法，将纳入研究的患者分为对照组（49 例）和治疗组（49 例）。其中对照组男25例，女24 例；年龄42～69 岁，平均年龄（52.39±9.91）岁；发病时间7～48 h，平均时间（28.56±8.82）h；梗死部位：28 例基底节，6 例脑叶，10 例脑干，5 例小脑；合并基础疾病：高血压病31 例；2 型糖尿病11 例。治疗组男26 例，女23 例；年龄41～69 岁，平均年龄（52.42±9.56）岁；发病时间7～48 h，平均时间（29.37±8.61）h；梗死部位：29 例基底节，5 例脑叶，9 例脑干，6 例小脑；基础疾病：高血压病30 例，糖尿病12 例。两组一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性。

对照组静脉泵入阿加曲班注射液，60 mg 加入到生理盐水250 mL 中，以5 mL/h 的速度持续静脉泵入48 h，随后到第3 天，将10 mg 加入生理盐水100 mL，静脉滴注3 h，2 次/d。治疗组在对照组基础上静脉滴注刺五加注射液，60 mL 加入生理盐水250 mL，1 次/d。两组患者均治疗14 d。

1.4 疗效评价标准[8]

基本痊愈：临床症状、体征基本消失，NIHSS评分减少90%～100%；显效：临床症状、体征好转，NIHSS 评分减少46%～89%；进步：临床症状、体征有所好转，NIHSS 评分减少18%～45%；无变化：NIHSS 评分减少或增加在18%以内。恶化：患者NIHSS 增加18%以上。

总有效率＝（基本痊愈例数＋显效例数＋进步例数）/总例数

1.5 观察指标

1.5.1 美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、Barthel 指数（BI）量表评分、简式Fugl-Meyer（FMA）评分 治疗前后采用NIHSS 评分、BI 评分、FMA 肢体运动功能量表分别对两组患者的神经功能、日常生活能力、运动功能进行评分。其中NIHSS 共包括面瘫、视野、感觉、活动等11 项内容，总分42 分，分值越高提示患者神经功能受损越严重[9]。FMA 评分中上肢运动功能检测指标33项，下肢运动功能检测指标分为17 项，其中包括有无肌肉反射、屈肌和伸肌的协同作用、肌肉的反射亢进和协调能力等，上、下肢评分满分分别为66分及34 分。评分越高，表明患者运动功能恢复越好[10]。Barthel 指数评分包括大小便、吃饭、穿衣、行走、上下楼梯等，量表总分为100 分，分值越高，代表日常生活能力越好[11]。

1.5.2 MRI-PWI 相关参数 两组患者分别于治疗前后采用1.5T 磁共振扫描仪（美国GE 公司）对患者进行MR 灌注加权成像（PWI）检查，记录两组患者脑血流量（CBF）、局部脑血容量（rCBV）、平均通过时间（MTT）、最大峰值时间（TTP）。

1.5.3 炎症细胞因子相关指标 分别于治疗前后采用酶联免疫吸附法检测血清白细胞介素-6（IL-6）、半乳糖凝集素-3（Gal-3）、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）水平。

1.5.4 神经损伤相关指标 分别于治疗前后采用酶联免疫吸附法检测血清中枢神经特异蛋白（S100β）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）水平。

1.6 不良反应

记录两组患者治疗过程中出现的不良反应。

1.7 统计学方法

使用SPSS 20.0 对本研究所得数据进行分析，计量资料采用t检验，以描述，计数资料采用χ2检验。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

治疗后，对照组总有效率为83.67%，明显低于治疗组（95.92%）（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 两组NIHSS 评分、BI 评分和FMA 评分比较

治疗后，两组患者NIHSS 评分均较同组治疗前明显下降，BI 评分、FMA 评分均较同组治疗前明显提高（P＜0.05）；且治疗后，治疗组患者NIHSS评分、BI 评分和FMA 评分明显好于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组NIHSS 评分、BI 评分和FMA 评分比较（）Table 2 Comparison on scores of NIHSS,BI,and FMA between two groups ()

表2 两组NIHSS 评分、BI 评分和FMA 评分比较（）Table 2 Comparison on scores of NIHSS,BI,and FMA between two groups ()

与同组治疗前比较：*P＜0.05；与对照组治疗后比较：▲P＜0.05*P＜0.05 vs same group before treatment;▲P＜0.05 vs control group after treatment

2.3 两组MRI-PWI 相关参数水平比较

治疗后，两组患者CBF、rCBV 水平均较治疗前明显升高，MTT、TTP 水平均较治疗前明显下降（P＜0.05），且治疗组患者CBF、rCBV、MTT、TTP等上述指标改善更明显（P＜0.05），见表3。

表3 两组MRI-PWI 相关参数水平比较（）Table 3 Comparison on MRI-PWI related parameter levels between two groups ()

表3 两组MRI-PWI 相关参数水平比较（）Table 3 Comparison on MRI-PWI related parameter levels between two groups ()

与同组治疗前比较：*P＜0.05；与对照组治疗后比较：▲P＜0.05*P＜0.05 vs same group before treatment;▲P＜0.05 vs control group after treatment

2.4 两组炎症细胞因子水平比较

治疗后，两组IL-6、Gal-3、HMGB1 水平均明显下降（P＜0.05），且治疗组患者IL-6、Gal-3、HMGB1水平明显低于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组炎症细胞因子水平比较（）Table 4 Comparison on inflammatory cytokine levels between two groups ()

表4 两组炎症细胞因子水平比较（）Table 4 Comparison on inflammatory cytokine levels between two groups ()

与同组治疗前比较：*P＜0.05；与对照组治疗后比较：▲P＜0.05*P＜0.05 vs same group before treatment;▲P＜0.05 vs control group after treatment

2.5 两组神经损伤相关指标水平比较

治疗后，两组患者S100β、NSE、GFAP 水平较治疗前均明显下降（P＜0.05），且治疗组患者S100β、NSE、GFAP 水平明显低于对照组（P＜0.05），见表5。

表5 两组神经损伤相关指标水平比较（）Table 5 Comparison of the levels of nerve injury related indicators between two groups ()

表5 两组神经损伤相关指标水平比较（）Table 5 Comparison of the levels of nerve injury related indicators between two groups ()

与同组治疗前比较：*P＜0.05；与对照组治疗后比较：▲P＜0.05*P＜0.05 vs same group before treatment;▲P＜0.05 vs control group after treatment

2.6 两组不良反应比较

治疗过程中，治疗组不良反应总发生率为8.16%，对照组不良反应总发生率为6.12%，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义，见表6。

3 讨论

急性脑梗死的病理生理过程较为复杂，与血液黏度增加、血栓形成、血小板聚集、脑动脉粥样硬化等相关[12]。对急性脑梗死的有效治疗可最大程度减少急性脑梗死患者脑组织损害，改善患者预后和生活质量。阿加曲班是一种是L-精氨酸衍生物，可应用于急性脑梗死的治疗，其可进入血栓内部，直接抑制已与纤维蛋白结合的凝血酶，从而降低继发性脑部微血栓的形成，进而改善患者局部侧枝循环，保护脑缺血半暗带，改善脑梗死患者神经功能[13]。另外，阿加曲班还能下调各种炎性和血栓形成性细胞素[14]。井俊凯等[15]研究显示阿加曲班联合基础治疗的有效性和安全性良好、严重不良反应少，且经济性佳。刺五加注射液是刺五加经水醇法提取制成的灭菌制剂，能有效治疗冠心病、心绞痛、脑梗死、脑动脉硬化、脑血栓形成等疾病。研究表明刺五加注射液具备扩张脑血管、改善微循环、抗凝、抗炎、清除氧自由基等作用[16]。动物实验表明，刺五加注射液能降低脑缺血/再灌注模型大鼠脑组织中炎性因子表达来防治脑缺血再灌注损伤[17]。研究表明刺五加注射液发挥脑缺血损伤的保护机制可能与抗自由基、抑制细胞调亡有关[18]。马丽虹等[19]研究表明，刺五加注射液可改善缺血性中风急性期患者的神经功能缺损程度状况。MRI-PWI 是评估脑血流动力学的重要手段[20]，本研究结果显示治疗组患者CBF、rCBV、MTT、TTP 等相关指标改善更明显，说明二者联合使用可改善患者脑循环，最终治疗组临床疗效、NIHSS 评分、BI 评分、FMA 评分优于对照组，说明二者联合应用可以发挥协同作用，通过改善脑循环等作用促进神经功能的恢复，从而提高急性脑梗死的疗效。

炎症反应与脑梗死发生发展密切相关，炎症反应造成血管壁损伤，进一步引发血小板激活、黏附、聚集，炎症细胞因子可加速血管内皮细胞凋亡[21]，IL-6 是脑梗死重要的炎症介质，当脑梗死发生发展时，其表达水平升高，且与脑梗死严重程度呈正相关[22]。Gal-3 是一种促炎症因子，参与血管炎症、动脉粥样硬化的发展，其升高程度与脑梗死体积、神经功能缺损程度相关[23]。HMGB1 是一种促炎因子，其参与到缺血再灌注损伤过程中，诱导激活炎症细胞[24]。细胞凋亡是缺血性卒中级联反应的关键分子，NSE 存在于神经组织和神经内分泌组织中，NSE水平表达与脑梗死面积、神经功能缺损程度及预后均有密切关系[25]。S100β 是参与神经损伤过程的关键因素，其水平升高与梗死面积、脑组织损伤程度存在正相关性[26]。GFAP 是星形胶质细胞的重要标志蛋白，其水平增高与脑梗死病情程度呈正相关性，缺血性脑损伤可促进星形胶质细胞活化，使GFAP表达增加[27]。因此通过观察S100β、NSE、GFAP 三者水平的动态变化可判断出急性脑梗死患者病情严重程度。本研究结果表明，治疗14 d 后治疗组IL-6、Gal-3、HMGB1、S100β、NSE、GFAP 水平明显低于对照组，提示刺五加注射液联合阿加曲班二者协同调节炎症细胞因子的表达，减轻神经细胞的损伤。

综上所述，刺五加注射液联合阿加曲班治疗急性脑梗死可发挥协同作用，提高临床有效率，能改善神经功能损缺和脑部血流灌注水平，调节炎症细胞因子的表达，减轻神经细胞的损伤，安全性较高。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突