基于FAERS 数据库的奥马环素不良反应信号挖掘与分析

张灿华，苏健芬，付喜花，唐郁宽，彭新生

1.广东医科大学 药学院，广东 东莞 523808

2.广州市番禺区中心医院 药学部，广东 广州 511400

3.广州医科大学附属第六医院/清远市人民医院 药学部，广东 清远 511518

4.广州市番禺区中心医院 感染科，广东 广州 511400

5.广州市番禺区中心医院 微创介入科，广东 广州 511400

奥马环素是氨甲基四环素成功在临床应用的首个品种，是在米诺环素的化学结构基础上对C9位氨甲基进行修饰合成的，从而帮助其扩大细菌抗菌谱，降低细菌耐药性并改善药动学/药效学特性[1]。奥马环素于2018 年10 月率先在美国获得美国食品药品管理局批准上市，并在2021 年12 月获得我国国家药品监督管理局批准上市[2]。奥马环素不仅对急性细菌性皮肤和皮肤结构感染和社区获得性细菌性肺炎的常见致病菌具有较好的疗效，并且对产超广谱β-内酰胺酶的大肠埃希菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和耐青霉素肺炎链球菌等均具良好的抗菌作用，并且在治疗社区获得性细菌性肺炎和急性细菌性皮肤和皮肤结构感染方面疗效不劣于莫西沙星和利奈唑胺[3-4]。另外，研究表明年龄、性别并不会影响奥马环素药物暴露量，而且在轻度、中度或重度肝功能不全或肾功能不全的患者接受奥马环素后，药动学参数和健康受试者无统计学差异，且耐受性良好。因此，奥马环素在老年患者或肝、肾功能不全的患者中的使用并不需要进行剂量的调整[5-7]。

奥马环素在我国已获批用于急性细菌性皮肤和皮肤结构感染和社区获得性细菌性肺炎，并且已进入我国医保目录[2]，但由于奥马环素在国内外上市时间短、临床应用日益广泛、上市后安全性研究资料相对较少。因此，对奥马环素的不良反应（ADR）风险信号进行挖掘和分析，进而了解奥马环素上市后的安全性，对临床合理用药具有重要意义。本研究基于美国食品药物管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库对奥马环素的ADR 监测数据进行充分的挖掘与分析，可以及时发现新的或罕见的ADR，避免大规模药害事件的发生，有效提高奥马环素的用药水平，对促进奥马环素上市后再评价、临床合理和安全用药具有重要意义。

1 资料与方法

1.1 数据来源

提取FAERS 数据库2018 年第4 季度至2023年第2 季度共19 个季度的数据，选择其中的人口学信息（DEMO）、药品信息（DRUG）、不良事件信息（REAC）、诊断/适应证（INDI）4 个子数据库导入MySQL 8.0 软件进行后续的研究分析。

1.2 数据筛选

选取奥马环素的商品名和通用名作为药品名称检索关键词（Omadacycline、Nuzyra、Amadacycline、BAY-73-7388、D01AA），筛选出奥马环素相关的ADR，并根据FAERS 说明文件去除DEMO 表重复报告，选取以奥马环素为首要怀疑药品的数据作为初始研究数据。

1.3 数据标准化

利用ICH《国际医学用语词典》（MedDRA）中药物不良反应术语集的首选术语（PT）和系统器官分类首选语（SOC）对ADR 进行分类和描述，并进行中英文映射。

1.4 信号检测方法

采用频数法中的报告比值比法（ROR）联合综合标准法（MHRA）进行信号挖掘[8-9]。频数法基于四格表（表1），具体公式如表2 所示，信号值越大表明所分析的ADR 与对应药品的统计学关联越强。统计分析采用SPSS 26.0 版软件和Microsoft Excel 16.65 版软件。

表1 频数法四格表Table 1 Four-fold table of frequency method

表2 ROR 法和MHRA 法的计算公式Table 2 Formulas of ROR and MHRA

1.5 数据处理

对以奥马环素为首要怀疑药物的ADR 高危信号进行提取，对数据进行挖掘处理后，筛选出同时满足ROR 法和MHRA 法信号检测阈值的ADR 高危信号数据，并且为了得到频次较高且参考价值高的ADR 高危信号，本研究予以排除明显无参考价值（如产品储存错误、剂量遗漏、产品问题等非不良反应相关信号）和无法判断（试验检查异常、心脏疾病、血压不正常等）的PT[10]。

2 结果

2.1 不良反应的基本情况

经过数据清洗后，共获取2018 年第4 季度—2023 年第2 季度首要怀疑药物的ADR 记录了27 099 292 份报告，334 例患者1 180 份ADR 报告与奥马环素有关，其中女性197 例（占58.38%），男性111 例（占33.23%），仅有28 例（占8.38%）性别相关信息缺失；在已报告年龄的患者中，平均年龄为57.81 岁，中位年龄为61 岁；仅收集到来自中国和美国的报告数据，并以美国报告的病例为主，其占比可达96.11%。自2018 年奥马环素上市后，其相关ADR 病例整体呈增多趋势，2020 年后趋于相对稳定状态，而2023 年上半年仅有12 病例数（38例报告例数）。在适应证上，主要用于分枝杆菌感染（79 例，23.65%），报告基本信息参见图1、表3。

图1 2018 年第4 季度年—2023 年第2 季度FAERS 数据库中奥马环素相关ADR 逐年报告数量Fig.1 Yearly reports of omadacycline related events from 2018 Q4 to 2023 Q2 in FAERS

表3 2018 年第4 季度—2023 年第2 季度FAERS 数据库中奥马环素相关ADR 报告基本信息Table 3 Primary information of omadacycline related events reported from 2018 Q4 to 2023 Q2 in FAERS

2.2 ADR 信号分析结果

对奥马环素为首要怀疑药品的ADR 信号进行提取，经ROR 法和MHRA 法筛选后并排除假阳性信号后，共获得35 个奥马环素相关且具有统计学意义的ADR 信号，信号强度排名前5 位的ADR 分别为植入物部位外渗（ROR＝352.39）、牙齿变色（ROR＝241.35）、伤口葡萄球菌感染（ROR＝157.69）、喷射样呕吐（ROR＝73.16）、急性肺损伤（ROR＝59.23），其中有12 个ADR 尚未在说明书上收录，分别为急性肺损伤、粪便松软、嗜酸粒细胞增多症、唇部肿胀、黑便、精神状态改变、盗汗、眼肿、胃食管反流病、皮肤变色、视物模糊、体质量下降。按信号强度进行排序后奥马环素相关ADR报告信息见表4。

表4 奥马环素挖掘信号排序（信号强度）Table 4 Omadacycline mining signal sorting (signal strength)

2.3 各SOC ADR 报告及高危信号分类情况

利用MedDRA 25.0 对奥马环素产生高危信号的PT 进行SOC 映射分类，共累及器官系统13 个，在生成信号的总计299 例报告中，报告例数位居前5 的器官系统包括感胃肠系统疾病（11 个信号，178例，占比59.53%）、各类检查（7 个信号，48 例，16.05%）、皮肤及皮下组织类疾病（4 个信号，18 例，6.02%）、免疫系统疾病（1 个信号，11 例，3.68%）和感染及侵染类疾病（3 个信号，10 例，3.34%）。SOC 下奥马环素的ADR 信号具体分布情况见图2。

3 讨论

本研究为基于FAERS 数据库使用ROR 联合MHRA 法对奥马环素的ADR 数据进行挖掘与分析，对表4、图2 的数据分析可知奥马环素占比最大的SOC 是胃肠系统疾病、各类检查，以及皮肤及皮下组织类疾病，并且报告例数最多的ADR 为恶心、呕吐，其次为上腹痛、腹部不适、超敏反应、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高等，并且适应证主要为分枝杆菌感染、脓肿分枝杆菌感染、皮肤感染、蜂窝组织炎、肺炎。3 项大型临床试验研究[11-13]和药品说明书指出奥马环素最常见的药物相关ADR 为胃肠道反应（以恶心、呕吐为主，且在用药后的第1、2 天，恶心和呕吐的发生率可达到25.5%、12.5%）、各类检查异常（天门冬氨酸氨基转移酶升高和丙氨酸氨基转移酶升高等），绝大多数为轻度ADR，其中仅有1.9%的受试者因不良事件而提前中止治疗。另外，奥马环素用于治疗脓肿分枝杆菌的体外活性试验和回顾性分析[3,14]显示奥马环素比替加环素有更好的耐受性，并且用于口服给药，可成为脓肿分枝杆菌感染的新治疗选择。以上研究与本研究的结果基本一致，进一步证实了此次研究的可信度，并且提示临床上使用奥马环素应重点关注其胃肠系统的ADR，特别是起始用药后的第1、2 天。

本研究中奥马环素关联性最强的ADR 为植入物部位外渗（ROR＝352.39），与2 项全球性临床试验[12-13]的结果相似：输注部位反应（如输注部位外渗、红斑等）为奥马环素最常见ADR 之一且发生率≥2%，且药物出现外渗时会导致机体出现不同程度的损伤[15]，因此，在静脉使用奥马环素期间需特别注意对注射部位的监护，预防输注部位外渗。另外，奥马环素与牙齿变色（ROR＝241.35）关联性强，与其他四环素一样，在牙齿发育期间（妊娠后期、婴儿期和8 岁以下的儿童期）使用，可能会导致牙齿永久性变色，在长期使用时更常见，且在短期疗程重复给药亦有出现[16]，因此不建议在该类人群中使用奥马环素。

在感染及侵染类疾病中，本研究观察到葡萄球菌感染和伤口葡萄球菌感染等感染相关ADR，临床试验研究发现奥马环素与感染相关的事件可达2.1%，大多数是社区获得性细菌性肺炎进展或并发证的结果[11]，因此，葡萄球菌感染等感染相关ADR可认为是使用奥马环素的适应证，这与之前研究[17]提出的“所检测出的不良反应信号与相应药物所治疗的潜在疾病相关，而不是其真正不良反应”的观点相一致。临床上需要使用奥马环素治疗的患者大多都是复杂性感染，自身免疫功能低下，易合并其他细菌或者真菌的感染，因此临床用药时需注意继发性感染的发生，如念珠菌感染。

值得注意的是，本研究挖掘出了12 个奥马环素药品说明书中尚未收录的相关ADR，分别为急性肺损伤、胃食管反流病、粪便松软、嗜酸粒细胞增多症、唇部肿胀、黑便、精神状态改变、盗汗、眼肿、皮肤变色、视物模糊、体质量降低。1 项研究指出由于促炎性细胞因子反应的过度激活会导致患有细菌性肺炎和其他肺部疾病者出现急性肺损伤，具有免疫调节活性的抗菌药物可以减少细胞因子介导的组织损伤并改善预后，而奥马环素具有独特而广泛的免疫调节特性，这种活性支持其在免疫反应过度激活导致组织损伤和不良结果的环境中使用[18]。因此，急性肺损伤尚不能排除为患者肺部感染的合并证，临床需注意鉴别。胃食管反流病临床表现为上腹痛等[19]，本研究中奥马环素常见上腹痛、腹部不适等的ADR，提示奥马环素与胃食管反流病可能相关。而皮肤变色可能与注射液部位的外渗相关。奥马环素以原型在粪便中排泄的比例高达81.8%[20]，因此不排除奥马环素与粪便中的成分发生反应导致“粪便松软”和“黑便”。另外，以奥马环素与嗜酸粒细胞增多症、唇部肿胀、精神状态改变、盗汗、眼肿、视物模糊和体质量降低为搜索关键词在中国知网和PubMed 等数据库，未见奥马环素引发此类ADR 相关报道，有可能是假阳性的数据，也可能是临床上罕有的或者未能识别的ADR 信号[21]，因此，这些未在说明书收录的ADR 需要临床在使用奥马环素过程中引起重视和验证。

本研究具有一定的局限性，如虽然ROR 法和MHRA 法可以检测出ADR 与目标药品是否存在统计学关联性，但尚不能区分是否存在其他合并用药等的影响因素[22]，因此，其统计学关联性仅能体现目标药物与ADR 之间的关联强度，尚不能判断二者的因果关系，仍需进行相应的临床试验研究和评估探讨其因果关系。

基于FAERS 数据库使用ROR 法和MHRA 法对ADR 信号进行挖掘与分析，可以为奥马环素上市后的再评价提供一个新路径，进一步补充完善说明书的相关ADR，促进临床安全合理地使用奥马环素，从而保障患者的利益。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突