特瑞普利单抗

贺飞，肿瘤临床药师，副主任药师，2005年毕业于北京大学医学部。就职于国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院。

2023年10月27日，美国FDA网站显示特瑞普利单抗已获批上市，适应证为：①特瑞普利单抗联合吉西他滨/顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌（R/M NPC）患者的一线治疗；②单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗。就此，特瑞普利单抗成为美国首个—也是唯一用于NPC治疗的PD-1抑制剂类免疫治疗药物。

其实，特瑞普利单抗5年前便已在国内上市，只是适应证不同。2018年12月，特瑞普利单抗获国家药品管理局批准上市，用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。特瑞普利单抗也是第一个国产的PD-1抑制剂类免疫治疗药物。

那么，这种5年前便已上市、用于黑色素瘤的药物为什么突然会与鼻咽癌联系到一起呢？今天，我们就简单地了解一下。

一、鼻咽癌及治疗现状

鼻咽癌（NPC）是指原发于鼻咽腔顶部和侧壁的恶性上皮肿瘤，在我国南方地区最常见。NPC约占恶性肿瘤的30%、头颈部肿瘤的70%～80%；其中，男性的发病率约为女性的2～3倍。据统计，在美国，平均每10万人约中有0.5～2人患病。

近年来，多学科诊疗模式在临床上得到了日益广泛的应用：放疗、手术、药物治疗等个体化综合治疗方案提高了NPC的治疗效果和患者生存质量。其中，靶向治疗药物（如西妥昔单抗、尼妥珠单抗等）联合放/化疗应用于中晚期患者，使R/M NPC的中位平均5年生存率达到了20%。

免疫治疗是目前肿瘤治疗的热点话题—不过，话题度虽足够“热”，但整体应用效果仍缺乏更多的临床数据证明。而此次获批的特瑞普利单抗联合化疗有望成为NPC一线治疗新的标准疗法，进一步改善R/M NPC的治疗效果和患者的生存质量。

二、特瑞普利单抗及适应证、安全性

1.特瑞普利单抗

特瑞普利单抗属于免疫治疗药物中的免疫检查点抑制剂—PD-1抑制剂（免疫检查点抑制剂目前共有三类，包括PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂）。PD-1全称为程序性细胞死亡蛋白1，与其配体PD-L1本质上都是蛋白质。PD-1和PD-L1分别存在于人体免疫T细胞和肿瘤细胞的表面，二者相互作用、识别，从而抑制T细胞对肿瘤细胞的免疫反应，使肿瘤细胞逃脱免疫系统的监视—可以这么理解：若PD-1和PD-L1成功“遇见”，肿瘤细胞就可以逃脱人体免疫系统的灭杀。而PD-1及其配体PD-L1的抑制剂可以通过分别与PD-1或PD-L1结合，使PD-1和PD-L1不能“遇见”，从而提高人体免疫系统对肿瘤细胞的灭杀。

特瑞普利单抗是通过DNA重组技术由中国仓鼠卵巢细胞制得的一种人源化 IgG4单克隆抗体。用于NPC治疗时，如果与化疗联合，需每3周固定给药240 mg；单药时，则按3 mg/kg给药，每2周给药1次。

2.适应证

（1）在美国获批的适应证。

特瑞普利单抗此次在美国获批主要基于POLARIS-02及JUPITER-02研究的结果。POLARIS-02研究是一项多中心、开放标签、Ⅱ期注册的临床研究。根据2021年1月发表的研究数据，在92例接受过至少二线系统化疗失败的R/M NPC患者中，特瑞普利单抗单药治疗的客观缓解率（ORR）为23.9%，中位缓解持续时间（mDOR）达到14.9个月，疾病控制率（DCR）为41.3%，中位总生存时间（mOS）为15.1个月。JUPITER-02研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心的Ⅲ期注册临床研究。根据2021年9月发表的研究结果，对于未接受过系统性治疗的R/M NPC患者，与安慰剂联合化疗组中位无进展生存期（PFS）8.2个月相比，特瑞普利单抗联合化疗组PFS为21.4个月，延长了13.2个月，并且特瑞普利单抗联合化疗可降低48%的疾病进展或死亡风险。2023年，JUPITER-02研究最终总生存分析公开数据显示，截至2022年11月18日（中位生存随访36.0个月）：与单纯化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗R/M NPC可显著延长患者OS（两组中位OS分别为：未达到 v.s. 33.7个月），死亡风险降低37%。特瑞普利单抗联合化疗组中位PFS显著长于安慰剂联合化疗组，独立评审委员会（BIRC）评估的两组中位PFS分别为21.4个月和8.2个月，对比化疗延长13.2个月，疾病进展或死亡风险降低48%。

值得一提的是，特瑞普利单抗美国NPC适应证的获批，不仅意味着中国临床研究已经得到了美国FDA的认可，而且POLARIS-02和JUPITER-02研究只纳入了中国大陆、中国台湾和新加坡患者的数据，并没有美国、欧盟等其他区域患者的数据，这足以说明：对于国产新药，只要符合未被满足的临床需求、试验设计科学、数据质量好且疗效显著等条件，同样能够顺利通过美国FDA的审批。

（2）在中国获批的适应证。

特瑞普利单抗在中国的上市时间先于美国，且临床应用范围更广—除NPC的适应证以外，基于单臂临床试验客观缓解率的结果给予的附条件批准适应证还包括：既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗以及含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗；联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或转移性食管鳞癌的一线治疗；联合培美曲塞和铂类用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的不可手术切除局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。

3.安全性

特瑞普利單抗的安全性总结来自3项随机双盲安慰剂对照临床研究，共计711例患者，包括鼻咽癌（n=146）、食管癌（n=257）和非小细胞肺癌（n=308）。当给药剂量为240 mg、每3周1次时，联合化疗所有级别的不良反应发生率为80.6%，发生率高于20%的不良反应为贫血、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、血小板减少症、恶心、食欲下降、乏力、呕吐、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、便秘、周围神经病变、皮疹、发热和腹泻。发生率≥2%的为中性粒细胞减少症、白细胞减少症、贫血、血小板减少症、感染性肺炎、淋巴细胞减少症、低钠血症、低钾血症、高血压、皮疹和乏力。导致停药的不良反应发生率为7.9%。

近年来，中国创新药和临床试验的质量正在达到国际标准，逐步被国际认可。当前，除了特瑞普利单抗，国产PD-1/L1抑制剂还包括信迪利单抗、卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗等。截至2023年3月底，中国已有16个PD-1/L1抑制剂获批上市，其中PD-1获批上市10款（8款国产，2款进口），适应证涵盖了多种恶性肿瘤，大幅提升了晚期肿瘤患者的生存期。