中药干预肿瘤患者化疗后并发心律失常的系统评价和网状Meta 分析

2023-12-25许倩倩韩松洁尤良震卫晓红商洪才

中草药 2023年24期

许倩倩，韩松洁，尤良震，卫晓红，商洪才

北京中医药大学东直门医院中医内科学教育部和北京市重点实验室，北京 100700

肿瘤和心血管疾病是常见的威胁人类健康的慢性疾病，具有较高的发病率，其病死率分别为29%和32%，居于总死亡原因的前2 位，而共患病的死亡率超过60%[1-3]。随着抗肿瘤靶向药物及免疫疗法的出现，各种肿瘤的死亡率大大降低，生存率随之提升，肿瘤已经成为一种慢性疾病。但抗肿瘤治疗相关心血管毒性的发生率却不断上升，抗肿瘤治疗后产生的相关心血管毒性影响肿瘤患者的预后，目前已成为肿瘤生存者的主要死亡原因之一[4]。肿瘤患者化疗时可能会出现广泛的心律失常，包括窦性心动过速、快速性心律失常、心房颤动、室性心动过速以及传导缺陷，可导致严重的临床症状，甚至危及生命，严重影响肿瘤患者的治疗及预后[5-7]。

肿瘤患者的心律失常可能发生在治疗前、治疗期间和治疗后不久[6,8]，对于如何准确识别肿瘤化疗后并发心律失常的高危患者，继而应用抗心律失常药物进行预防性治疗尚无很好的策略，目前的管理和预防主要是通过β 受体阻滞剂、钙离子阻滞剂、抗心律失常药物等来缓解相关症状[9-10]。中药在防治化疗药物引起的心律失常方面有着潜在优势，临床多采用益气养阴、活血化瘀、化痰散结等方法辨证施治[11-14]。越来越多的中药和相关成分被证实能够改善肿瘤化疗引起的心律失常[15-17]，因此本研究拟通过网状Meta 分析的方法对该部分证据进行总结归纳，评价中药联合常规化疗治疗肿瘤化疗后并发心律失常的临床疗效及安全性，以期为指导临床合理用药提供依据。

1 材料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 纳入标准如果研究符合以下所有标准，则纳入此研究。（1）研究类型：临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），仅限中、英文；（2）研究对象：①肿瘤患者有明确的诊断标准，且有具体的出处；②肿瘤患者化疗后心律失常包括窦性心动过缓、房室传导阻滞、病态窦房结综合征等，其种族、国籍、病程不限；（3）干预措施：对照组采用常规化疗，具体化疗药物干预措施不限；试验组在对照组的基础上联合中药治疗，治疗结束后进行疗效评定；（4）结局指标：①心律失常事件，包括窦性心动过速、窦性心动过缓、房性早搏、室性早搏、束支传导阻滞、房颤等；②总有效率；③心功能指标，包括左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）、肌钙蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）、肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、肌酸激酶（creatine kinase-MB，CK-MB）。

1.1.2 排除标准（1）综述、动物研究、会议论文和学位论文；（2）未发表的报告、摘要、初步报告和未发表的数据；（3）重复发表和其他可疑的重复报道；（4）研究对象包括无癌患者和未接受化疗的无癌患者；（5）无法获得全文的研究。

1.2 检索策略

计算机检索 PubMed、Cochrane Library、Medline、中国知网（CNKI）、万方（Wanfang）、维普（VIP）等数据库，搜集有关中药联合常规化疗治疗肿瘤患者化疗后心律失常的相关RCTs。检索时间从建库时间至2023年5月。英文检索词包括：tumor、cancer、malignancy、malignant neoplasm、neoplasia、neoplasm、chemotherapy、pharmacotherapy、drug therapies、arrhythmia、atrial fibrillation、atrial flutter、bradycardia 等；中文检索词包括：肿瘤、癌症、化疗、心律失常、中药、中医药、房颤、房扑、心动过缓、窦性心动过缓、病态窦房结综合征、病窦综合征、窦房结功能障碍、传导阻滞、窦房传导阻滞、心房内传导阻滞、房室传导阻滞等，采用主题词与自由词相结合的方式。此外辅以人工检索，必要时追溯与主题相关系统评价及综述类文献的参考文献以获得相关文献。

1.3 文献筛选和数据提取

由2 位研究者独立阅读所获文献题目和摘要，在排除明显不符合纳入标准的文献后，对不确定的文献进行全文阅读，以确定最终纳入的文献。2 位研究者交叉核对纳入研究的结果，对有分歧或难以确定其是否纳入的文献通过讨论或咨询第3 位研究者解决。采用Microsoft Office Excel 2007 按照预先制定的资料提取表对数据进行整理分析。提取信息包括①一般资料：题目、作者姓名、发表日期；②研究特征：研究对象的一般情况、临床指标变化、干预措施等。同时根据 Cochrane Library Handbook[18]的建议，对数据进行以下处理：①临床试验中出现3 个试验或对照组情况者，将试验拆分为两两对照的2 个临床研究，样本量减半；②临床试验中两组均使用常规化疗药物时，对研究类型进行降级处理，即拆分为2 个病例系列进行描述。

1.4 文献质量评价

纳入的RCTs 采用Cochrane 系统评价手册[18]推荐的质量评价表对纳入研究进行方法学质量评价：①采用何种随机分配方法，方法是否正确；②是否进行分配隐藏，方法是否正确；③是否采用盲法，对谁施盲；④有无数据缺失，若有失访或退出时，是否采用意向性分析法；⑤是否存在选择性报告研究结果；⑥是否存在其他方面的偏倚。如果所有6条质量评价标准均完全满足，则该研究存在偏倚的可能性最小；如果其中任何1 条或多条质量评价标准仅为部分满足或不清楚，则该研究存在中等程度偏倚的可能性；如果其中任何1 条或多条质量评价标准完全不满足，则该研究存在高度偏倚的可能性。

1.5 统计分析

采用Review Manager 5.4 和Stata 17 软件进行统计分析。对连续变量采用加权平均差法，对二分类变量采用Mantel-Hensel 法，计算综合效应量。比值比（odds ratio，OR）及其相应的95%置信区间（confidence interval，CI）也用于表示统计效应大小。如果研究间不存在显著异质性（P≥0.1，I2＜50%），则采用固定效应模型，否则采用随机效应模型（P＜ 0.1，I2≥50%）进行分析。此外，对异质性的来源进行亚组分析。网状Meta 分析中利用Network 组命令进行数据处理，绘制不同干预措施的间接网络证据，计算累积排序曲线下面积（surface under the cumulative ranking area，SUCRA），比较不同干预措施间的疗效差异并对其进行排序。为了评估结果的稳定性，通过逐个排除个别研究进行敏感性分析。联合统计量的显著性采用Z检验，其中P＜0.05 认为有统计学意义。此外，采用漏斗图进行发表偏倚分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索相关文献共计3602 篇，其中中文315篇，英文3287 篇。将这些文献导入EndNote X9.2并删除重复项后，按照纳入和排除标准对剩余2702篇文献进行筛选，最终纳入16 篇文献，均为中文。文献筛选过程和结果如图1 所示。

2.2 纳入研究的基本特征及质量评价

最终纳入的16 篇文献发表于2000-2021 年，共涉及11 个中药处方。包括中药结合化疗药组肿瘤患者647 例，单纯化疗药物组肿瘤患者633 例。16项RCTs 均描述了两组基线资料可比性，其中有7项研究描述了具体的随机方法，2 项研究提及对受试者施以盲法，所有研究均未提及分配隐藏（表1），研究偏倚风险评估见图2、3。

表1 纳入的RCTs 基本特征和质量评价Table 1 Basic characteristics and quality evaluation of included RCTs

图2 纳入文献偏倚风险Fig. 2 Risk of bias in included literatures

图3 纳入文献偏倚风险总结Fig. 3 Summary of bias risk in included literatures

2.3 证据网络

9 种中药处方涉及心律失常事件指标，不同中药处方联合常规化疗药物干预肿瘤患者化疗后心律失常事件发生情况的网状关系见图4，不存在闭合环，且一致性较好。图中线条粗细代表各干预措施的纳入研究数量的多少，圆形面积代表采用该措施的样本量。

图4 心律失常事件证据网络Fig. 4 Evidence network of arrhythmia indicators

2.4 中药改善肿瘤患者化疗后心律失常的传统Meta 分析

2.4.1 疗效评价 3 项研究[19,31-32]描述了有效率这一结局指标，各研究结果间存在较小统计学异质性（I2＝29%，P＝0.24），采用固定效应模型进行Meta分析，其合并效应量均具有统计学意义 [OR＝2.35,95% CI (1.18, 4.65),P＝0.01]。结果提示中药联合常规化疗药的疗效明显优于单纯常规化疗药（图5）。

图5 有效率的森林图Fig. 5 Forest map of efficient

2.4.2 心律失常事件发生情况 14 项研究[20-21,23-34]描述了心律失常事件相关指标（图6），研究涉及心动过速、室性早搏、房颤和房性早搏、其他心律失常（窦性心律不齐、束支传导阻滞、室颤等），结果表明各项研究之间有较好的同质性（I2＝0，P＝0.66），采用固定效应模型进行Meta 分析。其合并效应量均具有统计学意义 [OR＝0.31, 95% CI (0.24,0.40),P＜0.000 01]。结果显示，中药联合常规化疗药治疗后心律失常发生人数明显低于单纯化疗药物治疗。

图6 心律失常事件的森林图Fig. 6 Forest map of arrhythmia events

对心律失常各指标进一步进行亚组分析。（1）心动过速：4 项研究[25,30,32-33]描述了心动过速这一指标。结果提示中药联合常规化疗药治疗后心动过速患者数量较常规化疗药物治疗显著降低 [OR＝0.40, 95% CI (0.24, 0.68),P＝0.000 8]。（2）室性早搏：3 项研究[25,32-33]描述了室性早搏这一结局指标，组间差异具有统计学意义 [OR＝0.37, 95% CI(0.19, 0.71),P＝0.003]，结果表明中药联合常规化疗药治疗后患者室性早搏发生率明显低于单纯常规化疗药治疗。（3）房颤：3 项研究[25,30,32]描述了房颤这一指标，但其汇总后合并效应量不存在统计学意义 [OR＝0.43, 95% CI (0.16, 1.17),P＝0.10]，提示单纯常规化疗与中药联合常规化疗药治疗后患者房颤发生次数的差异不具有统计学意义。（4）房性早搏：4 项研究[25,30,32-33]描述了房性早搏这一指标，结果显示中药联合常规化疗药治疗后患者发生房性早搏的数量低于单纯常规化疗 [OR＝0.41,95% CI (0.23, 0.75),P＝0.004]。（5）其他心律失常：10 项研究[20-21,23-24,26-29,31,34]描述了心律失常这一结局指标，结果提示中药结合常规化疗药治疗后并发心律失常患者的数量低于单纯常规化疗 [OR＝0.21, 95% CI (0.14, 0.31),P＜0.000 01]。

2.4.3 心功能指标 10 项研究[21-24,26,28-30,33-34]描述了心功能指标，各研究结果间存在统计学异质性（I2＝98%，P＜0.000 01），敏感性分析后异质性未消失，采用随机效应模型进行Meta 分析。其合并效应量具有统计学意义 [MD＝−0.37, 95% CI (−0.48,0.26),P＜0.000 01]，结果提示中药联合常规化疗与单纯化疗相比，中药能够更好地改善肿瘤患者化疗后的心功能指标（图7）。

图7 心功能指标的森林图Fig. 7 Forest map of cardiac function indicators

对心功能各指标进一步进行亚组分析。（1）LVEF：7 个研究[23,26,28-30,33-34]报道了LVEF，结果显示中药联合常规化疗比单纯常规化疗治疗改善患者LVEF 的效果更好 [MD＝3.22, 95% CI (0.92, 5.52),P＝0.000 6]；（2）LVEDD：4 项研究[26,28-29,34]报道了LVEDD，结果显示中药联合常规化疗药治疗后改善LVEDD 的效果显著优于单纯常规化疗 [MD＝−4.11,95% CI (−6.15, −2.07),P＜0.000 1]；（3）cTnT：3 项研究[22,28-29]报道了cTnT 值的变化情况，结果显示与单纯常规化疗相比，中药联合常规化疗药治疗后患者cTnT 指标得到明显改善 [MD＝−0.03, 95% CI (−0.06,−0.00),P＝0.03]；（4）cTnI：5 项研究[24,26,30,33-34]报道了cTnI 值的变化情况，结果显示中药联合常规化疗后改善cTnI 的效果显著优于单纯常规化疗 [MD＝−0.16, 95% CI (−0.26, −0.06),P＝0.002]；（5）CK-MB：6 项研究[21-23,26,29-30]报道了CK-MB 值的变化情况，结果显示中药联合常规化疗后患者CK-MB 指标较单纯常规化疗得到明显改善 [MD＝−5.10, 95% CI(−8.06, −2.15),P＝0.000 7]。

2.5 网状Meta 分析

10 项研究[20-21,23-24,26-29,31,34]报道了肿瘤患者化疗后心律失常事件发生情况，共涉及9 种中药处方。网状Meta 分析结果显示，稳心颗粒[OR＝0.02, 95% CI (0.00, 0.16)]、参麦注射液[OR＝0.23, 95% CI (0.08, 0.63)]、参芪扶正注射液 [OR＝0.20, 95% CI (0.06, 0.66)]、丹红注射液 [OR＝0.26, 95% CI (0.09, 0.78)]、生脉散[OR＝0.20, 95% CI (0.06, 0.72)]、通络宁心汤[OR＝0.16, 95% CI (0.05, 0.49)] 以及益心补气方 [OR＝0.27, 95% CI (0.10, 0.70)] 联合常规化疗后均优于单纯常规化疗，且差异具有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.6 网状Meta 分析结果排序

SUCRA 排序显示（图8），稳心颗粒＋常规化疗最有可能成为改善肿瘤患者化疗后心律失常发生率的最佳干预措施。SUCRA 排序：稳心颗粒＋常规化疗（SUCRA＝2.7%）＜通络宁心汤＋常规化疗（SUCRA＝32.9%）＜参芪扶正注射液＋常规化疗（SUCRA＝40.6%）＜生脉散＋常规化疗（SUCRA＝41.4%）＜参麦注射液＋常规化疗（SUCRA＝45.5%）＜丹红注射液＋常规化疗（SUCRA＝49.7%）＜益心补气方＋常规化疗（SUCRA＝52.2%）＜参松养心胶囊＋常规化疗（SUCRA＝55.6%）＜通脉四逆汤＋常规化疗（SUCRA＝85.5%）。

图8 心律失常指标累积概率排序Fig. 8 Ranking of cumulative probability of arrhythmia indicators

2.7 不良反应

16 项研究中有3 项研究报道了不良反应事件：①复方斑蝥联合常规化疗[19]治疗非霍奇金淋巴瘤后出现恶心呕吐12 例、血小板减少11 例、血细胞减少16 例、贫血7 例、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）升高10 例、ST-T 改变3 例、心脏毒性2 例；与联合用药相比，单纯化疗后出现恶心呕吐19 例、血小板减少18 例、血细胞减少23 例、贫血14 例、ALT 升高17 例、ST-T 改变9 例、心脏毒性9 例。②与参芪扶正注射液联合常规化疗[23]相比，单纯化疗药治疗乳腺癌后出现2 例局部输液处疼痛不适。③生脉散联合常规化疗药[27]治疗乳腺癌后出现白细胞减少11 例、中性粒细胞减少10 例、血小板减少7 例、贫血10 例、食欲减退3 例、恶心15例、呕吐12 例、腹泻17 例，而单纯化疗后出现白细胞减少18 例、中性粒细胞减少18 例、血小板减少15 例、贫血16 例、食欲减退10 例、恶心17 例、呕吐9 例、腹泻17 例。

2.8 发表偏倚分析

对于同一结局指标在纳入10 篇以上的文献进行发表偏倚评估。结果显示心律失常总事件的漏斗图基本对称，提示没有明显的发表偏倚（图9）。

图9 心律失常总事件发表偏倚的漏斗图Fig. 9 Funnel-plot of publication bias of total arrhythmia event

3 讨论

肿瘤心脏病作为一门新兴交叉学科，其研究多聚焦于抗肿瘤治疗引起的心血管毒性，关于肿瘤患者治疗后并发心律失常的研究十分有限，而相关研究结果提示在不同类型肿瘤治疗后可能会出现广泛的心律失常，包括心房颤动、心动过速及室性早搏等[35-36]，心律失常的发病率高达20%[37-38]，严重危及患者的生命健康。目前临床上尚无有效治疗化疗药引起心律失常的药物，常采用β 受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、抗心律失常药物等对症治疗[9-10]，同时在使用化疗药物治疗期间及治疗后定期的心脏检查和监测也是必要的预防措施[39]，包括超声心动图、心电图监测和心脏生物标志物的测定，以排除可能危及生命的心律失常[40]。中医药理论认为肿瘤心脏病的核心病机为“毒损心络”[41]，多数临床研究表明[25,34,42]，中药复方是研究抗心律失常的一个重要领域，在抗肿瘤治疗期间辨证使用中药复方，不仅可以减轻肿瘤患者的心脏损伤，同时还能显著增强疗效。

本研究采用传统Meta 和网状Meta 评估了中药联合常规化疗改善化疗后心律失常的有效性，纳入了11 个中药处方，并对3 个主要结局指标进行了分析。传统Meta 研究结果显示与单纯常规化疗相比，中药联合常规化疗可有效降低患者化疗后心律失常的发生率，显著减少心动过速、室性早搏、房性早搏发生次数以及其他类型心律失常，同时提高患者LVEF、LVEDD 值，改善患者cTnT、cTnI 和CK-MB 等指标。网状Meta 分析结果显示稳心颗粒最有可能成为改善肿瘤患者化疗后心律失常发生率的最佳干预措施。在安全性方面，中药联合常规化疗的不良反应事件均少于单纯化疗，但由于研究有限，尚不能证明差异有统计学意义。

肿瘤患者化疗后心律失常的发生与心脏离子通道的直接和间接影响、活性氧的积累以及促炎途径的激活密切相关[43-44]。稳心颗粒是治疗心律失常常用中药，由党参、黄精、三七、琥珀、甘松5 味中药组成，具有益气养阴、定悸复脉、活血化瘀的功效。研究表明，稳心颗粒能够通过抑制心肌重构、改善电生理、减少纤维化、调节自主神经、减轻缺血再灌注损伤等方面保护心肌细胞，而且可以调节心脏传导系统，抑制心律失常的发生[45]。稳心颗粒中包含甘松新酮、三七皂苷、木犀草素等成分[46]，现代药理研究表明这些成分可以通过影响钙离子通道，减少Ca2+内流以及Na+-Ca2+交换，缓解大鼠心肌细胞内钙超载，从而达到治疗心律失常的作用[47-48]。

本研究首次采用网状Meta 分析比较了不同中药联合化疗后肿瘤患者心律失常的疗效及安全性，制定了严格的纳入和排除标准，严格把控纳入文献质量，以确保研究结果的质量。但仍存在以下局限性：①纳入的16 项研究均为中文文献，患者的肿瘤类型不同，可能导致结果存在潜在的异质性；②纳入的RCTs 数量较少，且大部分均未报道随机分配方法和盲法，可能存在发表、选择和实施偏倚，并且每种干预措施涉及的RCTs 数量不同；③纳入的RCTs 大部分未报道远期随访和不良反应事件，未能客观地评价中药的安全性，因此后续还需要大量的临床试验来证实这一结论。