基于“脾气散精”理论挖掘卢秉久教授治疗NAFLD合并T2DM的用药规律

王宠雯 卢秉久

1.辽宁中医药大学第一临床学院 (辽宁 沈阳, 110847) 2.辽宁中医药大学附属医院肝病科

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除酒精和其他明确的损肝因素所致的、以肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征,全球范围内患病率约为25%[1]。流行病学资料显示,NAFLD在2型糖尿病(T2DM)中发生率70%～80%[2],T2DM在NAFLD中发病率为49%～62%[3]。有研究显示T2DM可能进一步促进NAFLD的发展[4],提示二者具有高度的相关性。NAFLD后期可能进展成肝硬化,T2DM患者则可能出现失明、糖尿病足等。NAFLD合并T2DM会提高患者心脏疾病发病率,缩短寿命。研究发现,目前针对此类患者的治疗效果不理想, T2DM患者主要治疗思路为降血糖,而降糖药物停用后血糖易反复[5,6],故及时预防、治疗NAFLD合并T2DM尤为重要。

卢秉久教授,第六批名老中医药专家学术经验继承工作指导老师,辽宁省名中医,师从第一批名老中医药学术经验继承工作指导老师、首批全国500位名老中医王文彦教授。卢秉久教授研究中西医结合治疗肝病40余年,治疗NAFLD合并T2DM经验丰富,故本文基于数据挖掘对卢秉久教授治疗NAFLD合并T2DM的用药规律进行分析总结,以期为此类患者提供中医治疗思路。

1 材料与方法

1.1 研究对象 选择2019年3月1日至2023年2月28日就诊于辽宁中医药大学附属医院肝病门诊,由卢秉久教授诊治且有效的NAFLD合并T2DM患者共178例,录入其首诊处方。

1.2 诊断标准 参照《NAFLD防治指南(2018更新版)》[7]制定NAFLD的诊断标准:①无过量饮酒史(男性饮酒折合乙醇量<30 g/d,女性<20 g/d);②排除自身免疫性肝炎、肝豆状核变性、药物、全胃肠外营养、炎症性肠病、乳糜泻、甲状腺功能减退等其他可以导致脂肪性肝病的特定原因;③肝脏组织学或影像学表现符合弥漫性脂肪性肝病的诊断标准。同时满足①、②、③则诊断为NAFLD。

参照《中国T2DM防治指南(2020年版)》[8]制定糖尿病的诊断标准:①烦渴多饮、多尿、多食、不明原因体重下降;②随机血糖≥11.1 mmol/L;③空腹血糖≥7.0 mmol/L;④OGTT 2 h血糖≥11.1 mmol/L;⑤HbA1c≥6.5%。满足①、②,且满足③、④、⑤中任意一条则诊断为糖尿病。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准:①符合上述诊断标准且就诊于辽宁中医药大学附属医院专家门诊并由卢秉久教授诊治且有效的NAFLD合并T2DM患者;②年龄17～80周岁;③患者姓名、性别、年龄等基本信息完善,主诉、现病史、既往史、辅助检查、首诊处方等记录详细者;④治疗过程全程使用中药治疗。排除标准:①哺乳期或妊娠期妇女;②合并病毒性肝炎、药物及中毒性肝损害和自身免疫性肝病等其他肝病者;③合并心脑血管、肾脏及造血系统等严重原发病、一级精神疾病患者;④患者信息不完整或病例记录不详细者。

1.4 数据预处理 将患者姓名、性别等基本信息及首诊处方录入Excel表格,对药物进行规范、拆分,如生龙牡拆分为龙骨、牡蛎,青陈皮拆分为青皮、陈皮等。注明药物炮制方法,如地榆和地榆炭、黄芪和炙黄芪等。药名及性味归经、分类参照第11版《中药学》、2020年版《中华人民共和国药典》进行规范化处理,如土元规范为土鳖虫、坤草规范成益母草等。将药味、归经进行拆分,如辛甘拆分成辛味、甘味等。

1.5 统计学方法 采用Excel软件建立药物数据库,分析药物使用频次、药味、药性、归经、分类。采用SPSS 27.0统计软件进行药对、聚类分析;采用SPSS Modeler 18.0软件进行关联分析。

2 结果

2.1 单味药频率统计

2.1.1 单味药使用频率 共收集处方178首,涉及中药182味,统计得出卢秉久教授治疗NAFLD合并T2DM的高频药物(频率≥20.00%)共19味,使用频率由高到低依次为苍术、茯苓、白术、陈皮、泽泻、车前子、柴胡、桂枝、炙甘草、赤芍、厚朴、炙黄芪、大腹皮、当归、地黄、山楂、川芎、鸡内金、法半夏。见表1。

表1 药物使用频率分析

2.1.2 药物性味归经 共纳入处方178首,中药182味,药物总使用频次2 549次。卢秉久教授治疗NAFLD合并T2DM的药物中药性频率最高的是温性(43.04%),其次是寒性(34.44%)、平性(19.93%)。药味使用频率最高的是甘味、苦味、辛味,使用频率分别为32.27%、29.97%、23.83%。归经频率最高的是脾经、肝经、肺经,使用频率分别为20.25%、16.83%、13.47%。见表2。

2.1.3 药物分类 卢秉久教授治疗NAFLD合并T2DM使用频次最高的是补虚药(20.87%),其次是清热药(13.77%)、利水渗湿药(10.24%)。见表3。

表3 药物分类频率分析

2.2 药物配伍分析 对药物使用频率进行中位数分析(median-4)后,选取使用频率>5%的68味药物进行相关性分析,以相关性>0为高相关,相关性0.45～0.60为中相关,得出卢秉久教授治疗NAFLD合并T2DM常用药对为麦冬-五味子、川楝子-延胡索、牡丹皮-山茱萸、豆蔻-佩兰、红花-桃仁、菊花-枸杞子。见表4。

表4 高相关性及部分中相关性药物配伍

2.3 关联规则分析 卢教授治疗NAFLD合并T2DM的常用药物(使用频率>5%)共68味,将其导入SPSS Modeler 18.0软件进行关联规则分析,最小置信度为80%,最小支持度为10%,得到5个药组,见表5。

表5 关联规则分析

采用SPSS Modeler 18.0软件对68味高频药物绘制网络拓扑图,分别设置链接数≥25和链接数≥45时得到链接数较高的药物为泽泻、桂枝、柴胡、大腹皮、陈皮、车前子、赤芍、茯苓、苍术、白术等。如图1,2。

图1 链接数≥45药物关联规则的拓扑图

2.4 聚类分析 按照使用频率排序,选取前40味药物运用SPSS 27.0软件进行系统聚类-皮尔逊相关性分析。当重新标度的距离为21时,共得到6个聚类结果,综合卢秉久教授的用药经验,去掉药对白芍-当归,得到5组药物,见表6、图3。

3 讨论

NAFLD于2012年由中华中医药学诊断专业委员会正式归属于“肝癖”范畴,T2DM符合传统医学“消渴”范畴。二者合病,病因主要有情志失调、饮食不节、素体肥胖等,主要病理因素为水湿、痰饮、瘀血,并伴有气滞。“脾气散精”出自《素问·经脉别论》:“饮入于胃,游溢精气,上输于脾,脾气散精,上归于肺,通调水道,下输膀胱,水精四布,五经并行”。

脾气散精涵盖了脾主升清的特性,升清作用是散精的内在动力[9],若精微失从正化,或因运行缓滞,或因精微过盛,则精微无法归达其所,无以养周身,游于脉道,荡于五脏六腑之外,不得用而易化生邪浊,化生“湿、痰、瘀”等浊邪,久而可化热成毒[10]。由此可见NAFLD合并T2DM的发病机制与脾不散精理论高度相似。

“脾气散精”是联系肝脾的中心环节,化运并重,精微物质运达至肝则肝体得以濡养,气血相荣,肝气条达,疏泄功能正常,一身之气机调畅。反之土得木而达,气机调畅又保证脾气散精功能正常运行[11]。

《本草经疏》曰:“饮啖过度,好食油面猪脂,浓厚胶固,以致脾气不利,壅滞为患,皆痰所为”。邱汉平等[12]提出情志失调,肝郁气滞,气机不畅,三焦决渎失职,脾失健运而聚湿成痰。若饮食不节、情志失调,则影响肝脏的疏泄功能和脾脏的运化功能。根据五行理论,木旺乘土,肝失疏泄可同时损伤脾的正常生理功能。脾不散精,形成痰、湿、瘀三者相互搏结,痹阻肝脏脉络而成肝癖[13]。同时,湿、痰、瘀三邪郁而化热,终成湿热蕴脾之象[14,15],血糖等精微物质不能正常布散,血糖蓄积以致消渴[16,17]。“脾不散精”是糖尿病发病之本,是其基本病机,并贯穿糖尿病全过程[18,19]。可见NAFLD和T2DM有高度相似病机,且与“脾气散精”理论相吻合。NAFLD合并T2DM的发病过程见图4。

3.1 单味药频次统计分析 从药物使用频次来看,卢秉久教授治疗NAFLD合并T2DM常用苍术、茯苓、白术、车前子、陈皮、大腹皮燥湿化痰;柴胡、炙甘草、赤芍、厚朴、川芎、鸡内金、法半夏行气宽中;山楂、泽泻消食降脂。多用温性药及甘味药,温性药药性较为平和,可温化痰湿,甘味药补益和中,缓急止痛。从归经来看,卢教授多用归脾经之药,也体现出调节脾脏功能在治疗NAFLD合并T2DM中的重要作用。从药物分类来看,卢教授重用补虚药,扶正益气,使邪不可侵。

3.2 药物配伍分析 卢教授多用麦冬-五味子、川楝子-延胡索、牡丹皮-山茱萸、豆蔻-佩兰、红花-桃仁、菊花-枸杞子。麦冬味苦,可养阴生津,润肺止咳,五味子味酸,可收敛固涩,益气生津。另外苦能坚阴,酸能敛阴,二者合用加强了固护津液之效。川楝子、延胡索同用,可疏肝行气止痛,对于胸胁脘腹疼痛有较好治疗效果。牡丹皮、山茱萸同入肝、肾经,顾护肝脏的同时预防日久伤肾。豆蔻、佩兰化湿开胃,健脾消食。红花、桃仁合用活血化瘀。菊花、枸杞子合用,泄肝热的同时滋补肝阴。

3.3 药物关联规则分析 结合药物关联规则分析结果和网络拓扑图,总结出卢秉久教授治疗NAFLD合并T2DM的核心处方为陈皮、泽泻、茯苓、苍术、白术、车前子、柴胡。此方由完带汤加减化裁而来。方中陈皮、茯苓、苍术、白术、车前子共行健脾益气、利水渗湿之效,配以泽泻降脂化浊,柴胡疏肝解郁。

3.4 药物聚类分析

3.4.1 聚类一:健脾化痰、行气宽中 鸡内金、海螵蛸、黄连、竹茹、厚朴、法半夏、黄芩、大黄、柴胡、香附、川芎、炙甘草、枳实、赤芍。黄连、竹茹、黄芩、大黄清热燥湿,配以赤芍,清热之力更甚,配以法半夏,更能燥湿化痰。厚朴、柴胡、香附、川芎、枳实合用,以行气之法达化痰之效。另有鸡内金消食,海螵蛸制酸,炙甘草调和诸药,共达健脾化痰、行气宽中之功效。

3.4.2 聚类二:凉血活血、逐瘀止痛 郁金、丹参、太子参。郁金、丹参均为活血化瘀药,入肝经,共同达到逐瘀之效。且二者均性寒,有凉血之功。太子参为甘味,补益和中,兼能缓急止痛、调和诸药。三味药合用,共有凉血活血,逐瘀止痛之功效。

3.4.3 聚类三:健脾益胃、养阴生津 熟地黄、山药、地黄、人参。地黄、熟地黄一温一寒,共入肝经,共同达到滋阴之效。熟地黄、人参、山药均为补虚药,其中熟地黄善补血,人参、山药善补气,气为血之帅,气能生血,熟地黄与人参配伍,补血之效大增。

3.4.4 聚类四:健脾消食、化浊降脂 泽泻、山楂、决明子。泽泻、山楂均有化浊降脂之效,且山楂尤善消油腻肉食,决明子味苦,能润肠通便,三者合用,针对好食肥甘厚味者,共同达到健脾消食,化浊降脂的目的。

3.4.5 聚类五:健脾渗湿、温中助阳 牛膝、附子、苍术、白术、车前子、桂枝、炙黄芪、陈皮、大腹皮、茯苓、荷叶、豆蔻、红曲、防风。桂枝、附子温补阳气,配以炙黄芪益气补中、豆蔻行气温中、荷叶升发清阳,增强桂枝、附子温补阳气的功效。白术、陈皮、大腹合用,由痛泻药方化裁而来,有补脾柔肝,理气宽中之功效。苍术、车前子、茯苓、防风健脾燥湿。牛膝、红曲活血逐瘀。