基于数据挖掘探讨谢晶日教授治疗慢性胆囊炎的用药经验*

贾艮林 王 宁 孙志文 谢晶日△

1.黑龙江中医药大学研究生院(黑龙江 哈尔滨, 150040) 2.黑龙江中医药大学附属第一医院消化一科

慢性胆囊炎是临床上常见的消化系统慢性炎症性疾病之一,通常是由急性胆囊炎反复发作迁延不愈而来,亦或是长期存在胆囊结石所致,临床表现差异较大,以右上腹反复发作性胀痛不适多见,亦可表现为无症状或急性发作[1]。谢晶日教授是国家名老中医药专家学术经验传承指导教师、黑龙江省首届名中医等,谢师行医执教40余载,在运用中医药治疗慢性胆囊炎方面临床疗效甚佳,颇有心得。本研究基于数据挖掘,旨在分析总结谢晶日教授治疗慢性胆囊炎的用药经验,以期为中医临床治疗慢性胆囊炎提供参考。

1 资料与方法

1.1 处方来源 本研究数据来源于谢晶日教授门诊2021年1月至2022年12月确诊为慢性胆囊炎的病例,经具体筛选后得到91首符合纳入标准的首诊效方。

1.2病例筛选

1.2.1 诊断标准 参照2017年《胆囊炎中医诊疗专家共识意见》[1]和2018年《中国慢性胆囊炎、胆囊结石内科诊疗共识意见》[2],再结合谢晶日教授自身临床经验进行诊断及辨证。

1.2.2 纳入及排除标准 纳入标准:①符合慢性胆囊炎的诊断标准;②年龄18～70岁,性别不限;③就诊次数≥3次,且症状改善明显;④病例资料可靠,完整记录患者诊疗的基本信息。排除标准:①妊娠或准备妊娠及哺乳期妇女;②合并有严重心脑血管、肝、肾等原发性疾病者;③依从性差,未自觉遵医嘱服药者。

1.3 处方录入 参照2020年版《中国药典》和《中药学》(上海科学技术出版社)规范统一中药名称,采用双人录入、双人审核将已规范好的数据录入中国中医科学院中药研究所研发的中医传承辅助平台(V2.5),确保数据的准确性。

1.4 数据分析 选取中医传承辅助平台中的“统计报表”和“数据分析”系统分别进行频次统计分析、组方规律分析以及新方分析[3]。在“统计报表”系统中选择相应的功能键可依次得出中药频次、中药功效和性味归经的频次统计结果。在“数据分析”系统中,根据专业知识,设置合适的支持度、置信度,可得到组方规律分析结果;设置合适的相关度、惩罚度,可得到新方分析结果。

2 结果

2.1 中药频次分析 谢晶日教授治疗慢性胆囊炎的91首效方中,共包含99味中药,总用药频次为1 688次,其中常用药物(频次≥30次)有18味,使用频次为977次,占总用药频次的57.88%,频次从高到低依次为柴胡、金钱草、郁金、威灵仙、姜黄等。见表1。

表1 常用药物使用频次统计表

2.2 常用药物功效频次分析 常用药物按功效统计可分为9类,其中6类的使用频次超过85次,活血化瘀药使用频次最高,为186次,其次分别为理气药、解表药、利水渗湿药、化湿药和消食药。见表2。

表2 常用药物功效分类表

2.3 常用药物性味归经频次分析 见图1～3。

图1 常用药物药性频次分析

图2 常用药物药味频次分析

图3 常用药物归经频次分析

2.4 组方规律分析 选择“组方规律”功能键,结合专业知识,设置支持度为45(在91首效方中出现频次≥45次者,约50%)、置信度为0.95时,获得11味核心药物,分别是柴胡、金钱草、郁金、威灵仙、姜黄、白术、白芷、香橼、厚朴、神曲、陈皮,关联网络图见图4A;得到104个核心药物组合,其中频次≥60次的核心药物组合共有20个见表3;提取265条核心药物关联规则,置信度为1的核心药物关联规则共计25条(表4)。为了动态分析核心药物的使用情况,设置置信度为0.95,支持度从45提升至60(约66%)、80(约88%)时,核心药物网络中的药物逐渐精简,分别包含7味药物和3味药物(图4B、4C)。

图4 核心药物关联网络展示图

表3 频次前20的核心药物组合

表4 置信度为1的核心药物关联规则

2.5 新方分析 选择“新方分析”功能键,设置相关度为6、惩罚度为2时,获得8个潜在药物组合(表5),进一步通过无监督的熵层次聚类算法,提取4首治疗慢性胆囊炎的候选新方:①藿香、砂仁、黄芪、佩兰;②诃子、山药、莱菔子、小茴香;③白芍、决明子、延胡索、姜黄、白芷、白豆蔻、草豆蔻;④神曲、陈皮、三棱、鸡内金、山楂。

表5 8个潜在药组

3 讨论

本研究基于中医传承辅助平台软件,利用其频次统计、关联规则分析以及复杂系统熵层次聚类分析等功能对谢师治疗慢性胆囊炎的用药特点及规律作了较全面的分析。

3.1 肝胆湿热为主因,瘀石蕴胆痛 慢性胆囊炎以胆囊结石或非胆囊结石引起的右上腹反复发作性胀痛为主要临床表现[2],是常见的消化系统疾病之一。经过查阅中医古籍,可根据本病的临床表现归为中医学“胆胀”“胁痛”等范畴。胆附于肝下,肝胆互为表里,以经脉相连。《脉经》有言:“肝之余气,泄于胆,聚而成精”[4],肝中精气化生为胆之精汁,而精汁的产生和排泄又有赖于肝的调节。肝胆、脾胃对人体的气机具有重要影响,黄元御在《四圣心源》中指出:“肝随脾升,胆随胃降”[5],肝胆、脾胃在生理上升降相因,气机通畅则肝疏泄、脾运化、胆胃降泄功能亦协调平衡。肝胆、脾胃在病理情况下,亦交相传变,荣损一体。

谢师认为本病的病位在胆,与肝、脾、胃等脏腑密切相关,肝胆湿热、瘀石蕴胆为本病的主要病机。当下社会整体节奏较快,精神压力较大,饮食不规律,患者多由饮食失节、情志不调日久,导致脾胃损伤、肝胆气机不畅,水湿运化敷布不利,湿从内生,聚而生热,恰逢肝胆气滞,湿热壅于肝胆,在《症因脉治》中有云:“肝胆主木,最喜条达,不得疏通,胆胀乃成”[6],故肝失疏泄,胆腑通降失常,精汁郁阻,发为本病。木郁乘土伤脾,又会加重湿邪积聚。湿热之邪久积胆腑,煎熬精汁为石,有形实邪阻滞,影响胆腑气机。气为血之母,胆腑气机不畅,日久则气滞血瘀;又湿性黏滞、热伤血中津液,导致血液黏稠,运行不畅,因而致瘀。谢师强调久病成瘀,瘀血与结石皆为有形之实邪,两者互相阻滞,阻碍气血运行,病进则痛甚。此外,有外感湿热之邪久积胆腑或虫邪扰胆而致本病者,其病机亦是实邪阻滞胆腑,降泄不畅,本文仅对内伤致病的情况进行探讨。

3.2 用药温寒并举,辛苦甘缓,禁忌刚燥 本研究纳入的91首效方,共包含99味中药,常用药物有18味,其中柴胡、金钱草、郁金、枳实、薏苡仁以苦寒、辛寒、甘寒、甘凉为主;威灵仙、姜黄、白术、白芷、香橼、厚朴、神曲、陈皮、紫苏子、白豆蔻、鸡内金、佛手、延胡索则偏辛温、苦温、甘温、甘平故可见谢师治疗本病就四气而言,多用温性和寒性药物;五味方面,则多用辛、苦、甘味药物,因辛可发散行气、活血化瘀,苦能降泄、能燥湿,甘味能缓、能补。谢师常用药物的功效整体以疏利肝胆湿热、化瘀排石、调理脾胃为主。根据归经统计发现,归脾、胃、肝经的药物使用较多,突显出谢师对于本病虽病在肝胆,治疗却重在肝脾的特点,这也正是谢师“肝脾论”思想的体现,谢师认为,中焦在维持人体机能正常运行的过程中具有非常重要的作用,肝胆病变与中焦所属脏腑的损伤关系密切,在治疗时一定要注重对脾胃的调理[7,8]。

谢师临床治疗本病时,遣方用药温寒并举,辛苦甘缓,禁忌刚燥,所用活血化瘀药大多选择温和之品,如郁金、姜黄。谢师强调慢性胆囊炎病程长,患者多伴有不同程度的正气耗损,不可因胆囊炎为实性疼痛而擅用药性大寒大热、峻猛性烈之剂,恐更伤正气,脾运失司,加重病情,宜寒温同用,并根据患者的个体化辨证来查探病体虚实调整用药。

3.3 注重疏利肝胆湿热,通瘀排石,调畅脾胃之枢 为明确谢师治疗慢性胆囊炎所用药物的组方规律及关联规则,设置支持度为45、置信度为0.95,得到11味核心药物,分别是柴胡、金钱草、郁金、威灵仙、姜黄、白术、白芷、香橼、厚朴、神曲、陈皮。当支持度为80时,核心药物组合有“郁金、柴胡”“柴胡、金钱草”“郁金、金钱草”“郁金、柴胡、金钱草”。由此可知郁金、柴胡、金钱草为谢师治疗本病最常用的药物。柴胡味辛、苦,性微寒,《珍珠囊》中有云:“胆痹,非柴胡梢子不能除”[9],谢师常取其行气疏肝,清热利胆之效,用于治疗肝胆系统疾患。有关柴胡的研究颇多,药理学研究显示,柴胡可消炎利胆,有效促进胆汁分泌,并且可以治疗急慢性肝炎[10]。金钱草功善利湿退黄,利尿通淋,能够降低胆汁黏度,促进胆汁流动,通过抗炎作用减少肝胆系统的内皮细胞坏死,抑制胆内结石生长,并且可以促进较小结石排出[11],谢师多用其治疗胆囊炎、胆石症。金钱草配以柴胡,既能够疏利肝胆,又可清热利湿,使邪气从小便排出。郁金性寒,在《本草备要》中载有郁金的功效:“行气,解郁;泄血,破瘀。凉心热,散肝郁”[12]。此外,郁金还可利胆退黄。现代研究表明,郁金可改善红细胞功能,降低血黏度,具有通利血脉、活血化瘀之效,同时也具有排石利胆的作用[13]。谢师将郁金、柴胡、金钱草三药合而用之,共同发挥疏肝利胆、清热利湿、化瘀排石的功效。

为了动态显示核心药物的组方规律,设置不同的支持度,得到相应的药物配伍组合。随着支持度减小,药物网络中增加了姜黄、白芷、威灵仙、白术这四味药,其中前三者用以化瘀通络止痛、消炎利胆。姜黄功擅行气活血止痛,《新修本草》云其:“主心腹结积,疰忤,下气,破血,除风热,消痈肿”[14],研究表明,姜黄具有抗氧化、抗炎、抗感染以及降胆固醇的作用[15]。白芷,辛香通络,《本草经疏》云“白芷……辛香散结,而入血止痛”[16],具有抗炎、镇痛[17]、抗血小板凝聚[18]等作用,且对大肠埃希菌等一些引发胆囊感染的主要细菌有不同程度抑制作用[19]。威灵仙性走窜,善通经络止痛,《开宝本草》云其“宣通五脏”[20],具有镇痛抗炎、利胆之效,并且可以预防胆结石形成[21]。谢师强调久病在络,慢性胆囊炎患者多伴有不同程度的气血经络窒塞的情况,故常用白芷、威灵仙这一药对行经活络,从而达到通瘀止痛的目的,并且能够增强全方利胆化石的作用,临床应用收效甚佳。白术健脾燥湿,李杲云其可“去诸经中湿而理脾胃”,以助祛除湿热之邪;配伍柴胡,又可疏肝以助脾升清。

随着支持度进一步减小,香橼、厚朴、陈皮、神曲四药显现,香橼助柴胡疏肝理气宽中,厚朴燥湿下气,陈皮理气健脾,神曲消食和胃,此三药助白术健脾燥湿和胃,诸药配伍用以理气健脾和胃,使脾胃健旺,脾燥则升,胃和则降,一升一降,中焦得畅,则肝胆气机复常,肝升胆降,使胆腑的降泄功能恢复。谢师治疗本病时常使用大队健脾和胃的药物,进一步说明谢师治疗肝胆疾病时注重顾护脾胃、调理中焦枢纽的思想。总体论之,谢师治疗本病以柴胡、郁金、金钱草、姜黄、白芷、威灵仙疏利肝胆湿热,通瘀排石;白术、香橼、厚朴、陈皮、神曲理气宽中,调畅脾胃之枢,给肝胆脏腑中的郁滞之邪以出路,诸药同用,丝丝入扣,共同针对肝胆湿热、瘀石蕴胆的病机,在临床应用中常获得较好的疗效。谢师强调久病易正气耗伤,郁金、姜黄为植物类行气活血药,药性不甚峻猛,而破血化瘀药虽效佳,但其性刚燥,恐伤正气,故临床需根据辨证探查病体的虚实情况,谨慎选用。

3.4 探索新方,守正创新 新方分析方面,设置相关度为6、惩罚度为2,通过无监督的熵层次聚类算法,提取出4首治疗慢性胆囊炎的新处方。①藿香、砂仁、黄芪、佩兰。藿香、佩兰、砂仁三者皆为化湿药,归脾、胃经,可发挥化湿行气和胃的功效;黄芪善补中州之气,是疗脾胃虚损之要药,四药合用可化湿健脾,益胃和中,故适用于病机属于脾湿较盛,中焦虚弱者。②诃子、山药、莱菔子、小茴香。诃子敛肺涩肠;山药平补肺脾肾三脏之气阴,并且也具有收涩之性,与诃子同用可治疗咳喘、泄泻等症。莱菔子消食行气除胀,降气化痰;小茴香散寒行气止痛,善祛肝经寒邪及胃寒气滞,二药合用可治疗中焦寒盛气滞,脾胃运化失常之胃胀痛。③白芍、决明子、延胡索、姜黄、白芷、白豆蔻、草豆蔻。姜黄、白芷利胆抗炎、活血通络,延胡索善行气止痛,对于慢性胆囊炎疼痛较甚者,谢师常加用延胡索增强止痛之力。白芍有补血、养肝阴、泻肝、缓急止痛等作用。决明子清肝泻火,甘咸益肾,与白芍合用,滋水涵木,适用于肝阴不足,肝火旺盛而证见胁痛,急躁易怒者。白豆蔻、草豆蔻功善行气燥湿,温中止呕,对于寒湿困脾所致的腹满痛、呕吐、泄泻等脾胃运化失常的病证尤为适宜。④神曲、陈皮、三棱、鸡内金、山楂。神曲、陈皮、鸡内金、山楂四药合用具有健脾消食和胃的作用,这与谢师治疗本病注重调理脾胃之枢的观点相契合。此外,山楂还具有行气活血的作用,能够祛瘀滞、止胁痛。鸡内金又可化石通淋,《医学衷中参西录》云:“鸡内金,鸡之脾胃也。中有瓷石、铜、铁皆能消化,其善化瘀积可知……不但能消脾胃之积,无论脏腑何处有积,鸡内金皆能消之”[22],可消解胆腑中的瘀滞之邪,通瘀化石。三棱功善破血活血,可增强化瘀通络之力,但本品性猛,体虚之人需待正气渐复后方可用之,否则恐伤正气。由此可见,新方④适用于脾胃虚弱,瘀石阻滞的病证。

以上4首新方中均包含健脾益胃的药物,不同的是新方①④以补益脾胃为主,适用于脾胃虚弱较甚患者,②③则以祛邪为先,对于瘀滞较盛情况适宜。此外,新方②中诃子、山药又可治疗滑肠喘脱,这也提示了对于慢性胆囊炎患者的不同兼症可随症治之。新处方为临床治疗慢性胆囊炎提供了新的思路,具体疗效有待在临床运用中进一步验证。

综合本研究结果及上述讨论内容总结如下:谢晶日教授认为慢性胆囊炎的病机以肝胆湿热,瘀石蕴胆为主;治法方面谢师注重疏利肝胆湿热,通瘀排石,调畅脾胃之枢;遣方用药方面谢师推崇温寒并举,辛苦甘缓,禁忌刚燥,以柴胡、金钱草、郁金、威灵仙、姜黄、白术、白芷等核心药物为基础方,随症加减。 总之,谢师对慢性胆囊炎的中医病机认识清晰,治法明了,遣方用药,恙者多效,故其治疗慢性胆囊炎之宝贵经验值得学习并推广,为中医临床治疗慢性胆囊炎提供借鉴。