新生儿缺氧缺血性脑病预后评估方法*

邓璐瑶 黄会芝

围产期窒息导致的缺氧缺血性脑病（hypoxicischemic encephalopathy， HIE）是足月新生儿神经功能障碍的主要原因。在高收入国家，新生儿HIE 的发病率为每1 000 例活产儿中有1.5～3 例，在低收入国家高达每1 000 例活产儿中有14.9 例[1]。尽管医疗技术进步和治疗方案改进，仍然有45%～50%的HIE 患儿因多器官功能衰竭或严重脑损伤而死亡或遗留严重残疾[2]。HIE 所导致的终生损伤是一个严重的问题，与疾病造成的身体、心理和经济负担有关。如果能在早期使用简易工具对HIE 患儿的预后进行良好评估，同时提供治疗效果的早期评价，就能根据患儿病情进行个体化治疗，指导出院后的管理和制订随访策略[3]。这样就可以确保对患儿进行最佳的管理和治疗、改善预后、减少不必要的经济和生理心理负担。临床上目前可用于HIE 患儿的预后评估工具主要有：Sarnat 评分、超声、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、振幅整合脑电图（amplitude-integrated electroencephalography，aEEG）、 近 红 外 光 谱（near infrared reflectance spectroscopy，NIRS）、生物标志物等。本文主要对临床上常见而又比较简易的预后评估工具的最新进展进行综述。

1 Sarnat评分

Sarnat 评分是临床上评估脑病最常用的工具[4]。即使在MRI 和脑电监测的时代，这种临床检查仍然是一种易获得的、廉价的、非侵入性、有价值的评估脑病及预测结果的床旁工具[5]。目前临床上存在两种Sarnat 评分，一种是1976 年提出的原始Sarnat脑病评分，另一种是目前国际上广泛应用的改良版Sarnat 脑病评分。原始版包括6 个维度，15 个条目；改良版只有6 个条目，相对而言操作更简单也更省时。通过Sarnat 评分可以将HIE 分为轻度、中度和重度[6-7]。

Sarnat 脑病评分的应用范围很广泛，包括HIE的脑电监测研究，相关的神经成像研究，作为亚低温治疗患者的选择标准及预后评估研究等[7]。

Murray 等[8]研究结果显示，HIE 新生儿2 年后的神经结局与Sarnat 评分具有相关性（r=0.64，P<0.01）。同时，Sarnat 评分可以和详细的神经检查相结合，为无法获得先进预测方法的临床医生提供指导。2019 年，Chalak 等[9]针对Sarnat 评分对HIE的预后评估价值进行了详细研究，他们分别评估了出生后早期（<6 h）改良版Sarnat 评分中各类别的分数及总评分对18～22 月龄残疾的预测价值。肌张力预测残疾的敏感度为100%，特异度为30%；其余类别的敏感度和特异度均较低。而Sarnat 总分5 分时对残疾有较高的预测价值，敏感度为100%，特异度为67%。同期，Grass 等[5]使用短期神经改善预测接受亚低温治疗的HIE 新生儿18～24 月龄神经结局，短期神经改善定义为Sarnat 评分从入院到第4 天有所改善。结果，62%的新生儿有短期的神经改善，其中80%的新生儿在18～24 月龄时有良好的预后。说明短期神经功能改善可预测HIE 新生儿18～24 月龄的神经发育结果。

因此，将Sarnat 评分作为预测工具有一定的价值。但是，单独使用Sarnat 评分对预后预测的准确性不是很高，特别是对于中度HIE 患儿，所以需要对其进行进一步研究，以阐明如何将其与其他预测预后的工具结合使用，以评估HIE 患儿的神经结局[8，10]。

2 神经影像

神经影像技术目前已经广泛应用于新生儿HIE临床诊断及预后评估，它可以直观地观察到HIE 患儿的脑损伤程度，确定损伤的时间和性质，指导下一步的治疗决策和随访方案的制订。临床上常用的影像学技术主要包括超声、MRI 和CT。由于CT 具有辐射性，限制了其在新生儿中的应用。超声和MRI 没有辐射，同时也是确定脑损伤程度及评估HIE 新生儿预后的有效工具[11-12]。

2.1 普通超声

超声是目前应用较为广泛的传统神经成像技术，价廉、无需镇静，可在床边进行，根据需要动态随访监测，没有副作用[13]。新生儿由于囟门未闭，颞部颅骨薄，可以使用前囟作为声学窗口来获得脑部的冠状面和矢状面图像，使用后囟和乳突囟观察后颅窝的附加图像[14-15]。

超声可以应用于HIE 的多方面，包括早期的筛查、诊断和预后评估等。同时在病程中反复进行可以动态观察HIE 从急性期到慢性期的演变，识别并发症，监测治疗效果从而改善预后[16]。

近期Annink 等[17]创建了一种新的超声评分系统，验证了其与HIE 新生儿2 岁时神经发育结局之间的关系。纳入研究的HIE 新生儿分别在出生后第1 天和第3～7 天分别进行一次颅脑超声检查。经过评估和验证，将出生后第3～7 天分别的颅脑超声检查中的脑白质受累和深部灰质受累纳入最终的评分系统。这种新型超声评分系统提供了一种从结构上评估脑损伤和预测HIE 预后的工具，也是HIE 中第一个经过验证的超声评分系统。但是，这种超声评分系统尚需在HIE 婴儿中进行前瞻性测试。

2.2 MRI

新生儿常规脑MRI 仅包括T1、T2加权成像。T1加权成像可以评估髓鞘形成和检测缺血、亚急性出血和亚急性静脉窦血栓形成；T2加权成像可以描绘新生儿大脑中的灰质和白质界面，并识别白质信号强度的异常[18]。扩散加权成像（diffusion weighted imaging， DWI）是迄今为止检测体内水分子扩散的唯一非侵入性方法。与常规MRI 相比，DWI 可以检测早期缺氧缺血性病变的病理过程[19]。

20 世纪80 年代末以来，MRI 一直应用于新生儿HIE，最初仅包括T1和T2加权成像。20 世纪90 年代中期引入DWI 极大地改善了对窒息新生儿脑部病变的评估。如今，包括DWI 在内的脑MRI 是评估新生儿HIE 脑损伤的金标准[11]。同时，MRI 在HIE 上的应用可以为临床医生提供更详细的有关病情的信息，有助于制订治疗方案，并为预后提供帮助[18]。

事实上，全世界正在进行的HIE 临床试验中，一半以上都使用MRI 来评估HIE 的预后[20]。尉胜男等[21]通过分析98 例HIE 新生儿MRI 检查结果和1 岁时小儿的发育商之间的关系，发现MRI 对HIE患儿预后评估有一定价值。而国外多数学者将纳入的HIE 新生儿根据MRI 上的严重程度进行分组，通过比较组间预后情况评估MRI 对神经发育结局的预测价值。其中，Troha 等[22]研究显示，MRI 预测亚低温治疗后HIE 患儿不良神经预后的敏感度为1.0，特异度为0.91；而Aker 等[23]研究发现中重度MRI异常组的不良结局明显多于正常或轻度异常组（分别为8/11 和5/32）。虽然不同试验中MRI 预测的准确度不同，这可能与试验人数不同、随访数据丢失和治疗方案不同等有关，但所有的试验结果都表明MRI 可以很好地预测HIE 新生儿的神经发育结局。

但是对于如何使用MRI 来预测HIE 新生儿的预后，目前还没有统一的方法。在日常实践中，预后是在没有使用MRI 评分系统的情况下做出的。客观可靠的MRI 评分系统可以为影像评估提供更多的一致性[24]。

目前已经开发了几种MRI 评分系统来量化脑损伤并预测HIE 患儿的结局。Barkovich 等[25]描述了第一种评分，他们通过分别评估基底节丘脑（basal ganglia thalamus， BGT） 和分水岭区域的损伤来评估MRI；国家儿童健康与人类发展研究所新生儿研究网络（NICHD NRN）开发的评估系统使用了6 个类别对脑损伤进行评级[26]；Rutherford 评分系统对BGT、内囊后肢（posterior limb of internal capsule，PLIC）、白质和皮质进行评分。以上评分系统最初都是基于T1和T2加权成像。然而，Trivedi 等[27]开发了一种使用T1、T2加权序列和DWI 的评分系统。他们通过评估皮质下（BGT 和PLIC）、白质、皮质、小脑和脑干六个区域的异常情况，将损伤分为无损伤、轻度损伤、中度损伤或重度损伤。其中最常用的两个MRI 评分是Barkovich 评分和NICHD NRN 评分。这两个评分都是在有围产期窒息证据的足月儿队列研究中开发和验证的，纳入的人群也主要是中重度HIE 患儿。而Machie 等[28]已经通过试验验证了现有的评分系统（包括Barkovich 评分、NICHD NRN 评分、Weeke 评分）对于轻度HIE患儿预后的预测价值。近期也有学者详细地评估了其中三种MRI 评分系统（包括Rutherford 评分、Weeke 评分和NICHD NRN 评分）评估脑病新生儿2 年后神经发育结局的价值，其中MRI 异常率以Weeke 评分最高，Barkovich、NICHD NRN 和Weeke评分与Bayley-Ⅲ认知和运动评分之间存在显著关联。只有Weeke 评分与Bayley-Ⅲ语言分数相关[29]。而Langeslag 等[24]也进一步验证了四种MRI 评分系统对HIE 预后的预测效度。

3 aEEG

aEEG 是一种用于床边连续监测脑功能的方法[30]。早在20 多年前由瑞典引入，目前在世界各地多家医疗中心广泛使用[31]。研究证实，aEEG 与常规脑电图具有良好的一致性，与常规脑电图相比，aEEG 电极数少，操作更简单，获得的图形也更直观、简单易读[32]。

aEEG 可以记录到大脑皮层的生理变化和脑电活动，对HIE 患儿的早期诊断和预后预测具有重要的临床意义。此外新生儿的脑电背景活动异常往往早于临床症状、体征和相关的影像表现[33]。

aEEG 监测的三个关键预后特征是背景活动、睡眠-觉醒周期的出现及出生后最初几天的癫痫活动。有学者分析了HIE 新生儿在出生后84 h 内每隔6 h 的aEEG 背景模式、睡眠-觉醒周期和癫痫活动以确定aEEG 纵向分析对长期神经发育结果的预测能力。结果表明，在HIE 患儿中，与分析不同时间点的aEEG 相比，以6 h 为间隔的aEEG 背景活动的纵向分析结合睡眠-觉醒周期评分对神经发育结局的预测价值更高。这种方法的新颖之处在于，该学者提出了一种对aEEG 背景活动的连续评估，而不是传统的间歇性分析。同时在数据处理中使用了数学建模，提供了更准确的预测。但复杂的回归模型很难应用于日常，所以开发了一种在线预测工具，帮助优化HIE 患儿的预后。这种用于aEEG 数据评估的在线工具，具有潜在的临床和研究价值[34]。而Tanaka 等[35]描述了一种新的aEEG 模式——伪锯齿（PST）模式，发现其与不同程度的神经发育结局有关，在新生儿出生后12 h，PST 对不良结局的阳性预测值较高。PST 模式被定义为aEEG 上缘和/或下缘的周期性增加，而在常规脑电图上不显示癫痫活动。识别PST 模式对避免不必要的治疗及早期预测不良结局具有重要的临床意义。但该模式尚需进一步的多中心验证研究，以进一步阐明该模式的临床意义。

4 NIRS

NIRS 是一种无创工具，早在40 年前就已投入使用，可连续测量危重新生儿的局部组织氧合，评估组织氧输送和消耗之间的平衡，提供大脑和体细胞血氧测定值，并允许早期识别血流动力学变化和脑灌注异常[30]。NIRS 作为神经监测工具的优点主要包括：（1）应用简单快捷，将传感器放置在额头上可方便地测量局部脑氧饱和度（regional cerebral oxygen saturation，rScO2）；（2）监测可以持续很长一段时间；（3）NIRS 可以实时提供有关脑血流动力学、氧合和代谢变化的连续信息[36]。

十年来，人们一直在努力研究NIRS 在HIE 中的作用。脑NIRS 参数可以确定HIE 婴儿的脑氧合过度、脑灌注增加和脑自动调节功能丧失。HIE 中NIRS 参数的变化与随后的神经发育结果相关。使用NIRS 进行临床神经监测，可以改善神经发育结果的预测[36]。

目前的研究表明，在亚低温治疗期间，HIE 新生儿的rScO2值较高，随后出现不良神经发育结果。Peng 等[37]发现使用NIRS 可以持续监测窒息新生儿脑血流灌注，识别在开始亚低温治疗后的前10 h 发生脑损伤的风险，但该研究只评估了短期预后。而Niezen 等[38]对降温治疗的窒息患儿行NIRS 监测，并在30 月龄时行神经学检查，结果表明出生后72 h和复温后，rScO2值与长期预后相关。虽然迄今为止的研究主要集中在NIRS 作为趋势监测的价值上，但信号处理技术已经表明，NIRS 信号本身可能含有丰富的信息。也许在结局预测中有用的不是rScO2的绝对值，而是值随时间的变化或对信号本身的定量分析。定量分析有可能为近红外信号提供客观、连续和可扩展的分析，但在这一领域还需要进一步的研究。未来的研究还应侧重于获得早期测量，并包括所有级别的HIE[39]。

5 生物标志物

神经元损伤时会释放脑特异性蛋白，包括神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、S100 钙结合蛋白B 和Tau 蛋白等。NSE 在HIE 发生后被释放到脑脊液中，这意味着它在象征HIE 发病方面具有重要意义。S100 钙结合蛋白B 是一种钙结合蛋白，在星形胶质细胞损伤的背景下释放。Tau 蛋白是一种微管相关蛋白，在神经元轴突中含量丰富。在缺氧-缺血的情况下，磷酸化的Tau 蛋白在细胞内积聚，导致轴突损伤和细胞死亡[40-42]。

生物标志物的检测能够早于常规脑电监测或成像发现亚临床损害，通过连续检测可以反映损伤的进展和治疗效果，可以在床边客观地评估，可以反映神经病理的实时演变，不需要专门的专业知识来解释并与HIE 患儿的预后相关[43]。

在HIE 病例中，神经元变性、坏死和血脑屏障受损时，NSE 和S100 钙结合蛋白B 会释放到脑脊液和血清中，提示NSE 和S100 钙结合蛋白B 水平高可能代表HIE 预后不良。早在2014 年就有一项前瞻性研究表明，在亚低温治疗期间，HIE 新生儿的血清NSE 和S100 钙结合蛋白B 水平较高，与患儿15 月龄时的不良神经发育结局相关[44]。同时，又有研究证明脑脊液NSE 在新生儿出生后72 h 内的水平与HIE 患儿两岁时的神经发育结局有关[45]。除了NSE 和S100 钙结合蛋白B，血清和脑脊液中的Tau 蛋白水平也可以直接反映脑损伤的严重程度和预后[41]。Takahashi 等[46]研究了19 例新生儿窒息病例，发现血清Tau 蛋白水平在预后不良的新生儿中明显高于预后良好的新生儿。

新生儿HIE 的病因和症状的多样性，单一的早期生物标志物不太可能准确预测围产期的临床结局。在不同时间点检测多个神经元生物标志物，可能是识别和评估损伤严重程度、预测预后最准确的方法[47]。冯会颖等[42]检测了HIE 患儿出生后3 d和14 d 的S100 钙结合蛋白B 的水平，发现第14 天的S100 钙结合蛋白B 的水平预测预后的价值更高。丁丽丽等[48]不仅检测了出生后6 h 血清泛素羧基末端水解酶-L1（UCH-L1）的水平与HIE 患儿预后的关系，还研究了其6～72 h 的变化率与患儿预后之间的关系，结果显示UCH-L1 的变化率的预测价值更高。这些都表明对生物标志物进行动态监测的重要性和临床意义。

根据现有研究，与患儿预后相关的生物标志物种类很多，同时检测多种生物标志物，联合应用于预测HIE 患儿的预后已经在近几年得到了研究。有学者对比了Tau 蛋白、外源性激活素A 和尿酸三者单独和联合预测HIE 患儿1 年后预后的价值，结果表明三者联合预测的价值更高[41]。宋奕等[49]对比了可溶性血凝素样氧化低密度脂蛋白受体-1（sLOX-1）、视锥蛋白样蛋白-1（VILIP-1）和脑红蛋白三者单独和联合预测HIE 患儿28 d 时预后的价值，结果同样表明三者联合预测的价值更高。生物标志物检测开始时间，持续时间，哪几种生物标志物联合应用价值更高等问题尚未得到解决，但生物标志物在预测HIE 患儿预后的应用中是具有一定研究价值的。

6 总结

Sarnat 评分、超声、MRI、aEEG 等各种诊断方法都可以独立预测预后，它们有各自的优势，但也有各自的局限性。Sarnat 评分的预测准确度不高；超声对硬膜下及蛛网膜下腔出血诊断阳性率较低[50]；MRI 成本高、缺乏便携性、耗时、不能床旁操作，因此在非医学中心、低收入国家，以及病情不稳定、无法移动的危重患者中的应用有限[51]；aEEG 对轻度HIE 患儿神经预后的预测价值低[52]，同时胎龄、出生体重和脑发育可能影响新生儿的aEEG 背景活动[33]；NIRS 测量的rScO2的绝对值取决于大脑代谢率，这可能会受到亚低温治疗和给药等干预措施的影响[53]；而且任何强光（例如，连接在培养箱上的卤素聚光灯或立式聚光灯）、皮肤和头皮之间的血肿和严重水肿、运动伪影都会导致NIRS 记录出现问题[36]；对生物标志物进行检测会存在技术上的混杂因素：样品的处理、保存时间会对样品产生影响，测量方法的选择也会影响生物标志物的水平[45]。

从临床看，联合检查对患者的预后评估似乎比单个检查更好。但从现有的数据看，本研究无法建议最佳检查组合，采用何种组合方式及如何综合利用各种方法预测预后需要进一步探究。这项研究的结果不仅有助于这些患者的临床管理，而且可以用于纳入和分层需要进行神经保护干预试验的患者[54]。