肝郁气滞证文献计量分析及证候探究*

李宇翔,陈 亚,何 飘,邱华安,曾 阳,胡国恒△

(1.湖南中医药大学第一中医临床学院,湖南 长沙 410007;2.湖南中医药大学第一附属医院,湖南 长沙 410007)

肝郁气滞证是一种临床中常见且关键的中医证型。《灵枢·本神》:“愁忧者,气闭塞而不行”是中医对肝郁气滞证相关机理最早的阐述。肝郁气滞证作为中医学的重要证型和疾病特定阶段的特点概括,现代学者对肝郁气滞证的研究主要体现在疾病、证候要素、产生机理、用药规律等方面的论述。目前对肝郁气滞证的研究仅限于对单个疾病,也缺乏系统总结分析,文献计量分析更少。CiteSpace软件是一个由陈教授于2004年发明的Java应用程序,可通过系列科学知识图谱的绘制,对学科演化潜在动力机制进行深度分析,并探测学科发展前沿[1]。本文基于CiteSpace软件,对肝郁气滞证的发文量、作者、研究机构、关键词等信息进行科学知识图谱可视化分析,探索其研究的发展趋势,以期对肝郁气滞证研究方向提供新参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略 分别于中国知网(CNKI)、万方、维普数据库检索与“肝郁气滞证”相关的文献,检索日期从2011年1月1日—2021年12月31日,设置检索范围:学术期刊。为避免漏检并初步排除综述、meta分析等二次文献,CNKI设置检索式为SU%=(“肝郁气滞”+“肝气郁滞”+“肝郁气结”+“肝气郁结”)not KY=(“综述”+“meta分析”+“系统评价”)。

1.2 纳入标准 (1)研究内容必须与肝郁气滞证相关。(2)文献研究内容涉及与肝郁气滞同义的其他证型,包括:肝郁气滞、肝气郁滞、肝郁气结、肝气郁结、肝郁、肝郁证等。(3)报道内容与人类医学学术探究相关。(4)文献来源为学术期刊中文一次文献。

1.3 排除标准 (1)文献所报道的研究内容与肝郁气滞及其同义证型无关。(2)文献发表日期不在2011-2021年范围内的文献,网络首发或正式见刊日期其一符合者不予排除。(3)研究内容与人类医学学术探究无关,包括广告、兽医学、养生科普、试题解析、临床指南、期刊声明、术语规范等。(4)科技报告、学位论文、会议论文、报纸、图书、专利、标准、成果及非一次文献。

1.4 数据处理清洗 将检索得到的文献导入“EndNote”软件进行查重,通过阅读题目、摘要及全文的方式根据纳入与排除标准对文献进行整理清洗。当两名研究者意见不符时,询问第三名研究者。将最终纳入的文献导出为“Reforks”格式,导出后文件命名为“download_#”格式并经CiteSpace软件转化为“download_#_converted.txt”文件。由于CiteSpace(5.8.R3)版本存在格式转换问题导致机构分析错误,在格式转化后的文本中以“C1”开头的每一行机构字段后手动输入分隔符“.”以解决此问题。见图1。

图1 “download_#_converted”文本中C1标识字段格式修正前(A)后(B)样例示意

为分析结果确切,对于含义相近的关键词进行统一规范。如证候、证候标准、证候类型规范为“中医证候”;证型、辨证、辨证分型、证型分析、证型特点规范为“中医证型”;辨证施治、辨证治疗、统一为“辨证论治”;肝气郁滞、肝郁气滞、肝郁气结、肝气郁结规范为“肝郁气滞证”等。

1.5 方法 在CiteSpace软件中导入转化好格式的文件,设置参数为:文献时间分区2011年1月至2021年12月,时间切片(Years Per Slice)为“1”,主题词来源(Term Source)设置默认值(全选),节点类型(Node Types)为作者、机构、关键词,阈值Top N都设置为均为50,即在每个时间切片中选取50个被引次数最高的文献。对关键词采用Pathfinder和Pruning sliced networks进行修剪,以平衡图谱完整性与可读性。综合各节点的频次、中介中心性以及联系程度等信息,绘制文献的作者、机构合作网络,关键词共现、聚类、突现等图谱,以实现对肝郁气滞证研究的可视化分析。

2 结果

2.1 文献发文量统计 通过CNKI、万方、维普检索分别检测到3850、4383、1320篇学术期刊文献,最终纳入符合标准的3578篇中文文献。数据库2011-2021年间收录与肝郁气滞证研究相关文献发表量,每年均保持在250篇以上,尤在2013年发表量达374篇,表明肝郁气滞证是中医学的一个重要证型,2011-2021年间受持续关注,在已有成果基础上仍需进一步总结研究。

2.2 作者合作网络 对发表文献作者合作网络行可视化分析(见图2),图谱节点的大小表示发文数量的多少,节点间连线的粗细以示作者间合作紧密强度,连线颜色区分合作发生的年份,线条越粗则作者间合作越紧密。由图2可知,发文作者合作网络中,节点数(N)543个,连线数(E)715条,网络密度为0.0049,表示国内发文作者共543个,作者间的合作线715条。发文最多的作者是周宝宽(沈阳皇姑协和中医门诊部,23篇),其次为周探(辽宁中医药大学,17篇)、詹向红(河南中医药大学基础医学院,16篇)。此10年来,肝郁气滞证文献发文量超过8篇的作者(见表1),这可能说明肝郁气滞证相关研究者较多,已有对此展开深入研究的作者,持续产出研究成果。

表1 肝郁气滞证文献发文量超过8篇的作者及排序

图2 肝郁气滞证研究的作者合作网络展示

其中以王健为代表的团队合作网络范围较广,连线以冷色调为主,团队合作发生在时间上具有统一性,表明团队间合作关系紧密且在较早的同一时间段内。而以周宝宽为代表的团队发文量较多,但参与合作者较少。通过追溯引入群组的文献,笔者发现周宝宽代表的团队研究方向主要与扁平疣等皮肤病相关,其研究方式主要通过中医临床实践实现,研究成果以中医医案、经验总结等形式展现[2]。王健代表团队以基于较大规模临床实验研究艾滋病为主[3-4];詹向红为代表的团队则以研究神经病学为主[5],其报道肝郁气滞是轻度认知功能障碍(Mild cognitive impairment,MCI)的重要病机[6],疏肝解郁法治疗肝郁气滞型MCI患者可使端粒酶活性增强,改善智能[7];彭清华代表的团队主要研究方向为眼科疾病[8],他揭示了肝郁气滞型青光眼的血流动力学、细胞及生物分子机制[9-10]。这说明研究者之间存在较为稳定的合作团队,研究内容包括临床观察、实验室研究、中医学术经验及临床医案。结合可视化结果,中医学术经验和临床医案研究在机构间合作较前两者少,肝郁气滞证研究在中医学术思想及经验交流方面或有待加强。

2.3 机构分析 研究机构合作发文量见表2,排名前3的机构分别是山东中医药大学(103篇)、北京中医药大学(74篇)和辽宁中医药大学(60篇)。而中心性>0.1的机构分别为北京中医药大学(0.12)、北京中医药大学第三附属医院(0.12)、河南中医药大学(0.1),说明在肝郁气滞证研究中已形成以这些机构为代表的较为紧密而广泛的合作网络。结合机构合作网络图谱(见图3),可知节点数为394个,连线数为406条,网络密度为0.0052。研究机构性质以中医药院校为主,其中北京中医药大学及其附属医院合作网络最为广阔,涉及机构众多,亦不乏跨地域合作,但可能由于地域距离等原因,其合作机构以中国北方地区为主。其他大学则以其附属医院为主,结合吸收外部机构的方式形成合作网络。

表2 肝郁气滞证研究中文文献发文量排序前10的机构

图3 肝郁气滞证研究机构合作网络

2.4 关键词共现分析 关键词共现反应出肝郁气滞证的研究热点。结果显示(图4)共形成节点(N)531个,连线(E)1288条,网络密度为0.0092,紫色轮廓圆形代表中心。该研究发文量大于60篇的有23个(表3)。其中肝郁气滞证出现频次及中心性最高为667次(0.24),其次中心性>0.1的关键词按频次由高至低分别为中医证型(305次,0.13)、中医证候(176次,0.19)、病因病机(119次,0.11)、乳癖(119次,0.1)临床观察(79次,0.1),代表这些关键词在肝郁气滞证的研究中受关注度高、密切度大,可以基本反应其研究热点。其热点研究基本集中在肝郁气滞证相关的疾病、中医证型及证候分类、辨证论治、临床观察、临床经验等方面。

表3 肝郁气滞证研究文献中出现频次≥60的关键词

图4 肝郁气滞证研究文献关键词共现分析图谱

2.5 关键词聚类 对共现关键词进行聚类分析以更深入理解该领域研究进展。运用 likelihood ratio(LLR)算法对531个关键词进行标签聚类,获得12个有意义的聚类(图5)。模块聚类值(Modularity)Q值=0.5134,Q>0.3代表聚类结果显著。聚类平均轮廓值(Mean Silhouette)S值= 0.7835,S>0.5提示聚类结果合理。所以可认为该聚类结果较为显著且可靠。将12个聚类的主要研究方向总结归纳为4组(表4)。(1)#0、#7、#10是肝郁气滞证相关的治法探究,包括从肝论治、疏肝理气和耳穴压豆等。(2)#1、#4、#8、#9为与肝郁气滞证相关的中医证型、中医证候及肝郁气滞子证型的研究。(3)#2、#3、#11是针对肝郁气滞证治疗方法的临床疗效及经验总结。(4)#5、#6是肝郁气滞证在相关疾病的研究,包括抑郁症与黄褐斑等,可能说明肝郁气滞证在这些疾病的发生发展过程中有着重要作用,从肝郁气滞的病机角度论治或有成效。

表4 肝郁气滞证研究的关键词聚类分析

图5 肝郁气滞证关键词聚类网络图展示

2.6 关键词时间线图谱 基于关键词聚类进行可视化见时间线图(图6),其反应了肝郁气滞证研究领域内各个聚类的时间跨度和各个聚类联系的情况。图中右侧纵坐标编号为聚类名称,顶部的紫色横坐标以示年份。肝郁气滞证在中医、中医证型、黄褐斑及临床观察领域的研究从2011年长时间持续,这可能说明中医证型及临床观察等是肝郁气滞证研究的重要支点。其中,从肝论治、中医证候、名医经验、抑郁症及疏肝理气在肝郁气滞证研究当中从2011年贯穿至今,这可能说明抑郁症的中医病机与肝郁气滞有明显相关性,肝郁气滞证可能是抑郁症研究的重要抓手;而中医证候、名医经验在肝郁气滞证的研究中仍是现今热点。此外,在肝郁气滞证研究中,耳穴相关研究亦在现阶段获得关注。

图6 肝郁气滞证研究关键词时间线图谱

2.7 关键词突现分析 进行关键词突现分析(图7),反应关键词在短时间内研究频次激增的情况,代表某段时间内研究最受重视的领域。其中Begin为突现词的产生时刻,End为突变结束的时间,Strength示突变强度,数值越大则突变强度越大。由图可知,名医经验(10.21)在2019-2021年在突现,且为当今研究热点;痤疮(4.94)在2012-2014年突现;亚健康(3.32)、性激素(3.73)、辨证施护(4.3)、治疗方法(3.06)、偏头痛(3.05)及临床疗效(2.64)在较长一段时间内突现;焦虑症(4.58)与不寐(4.29)也是肝郁气滞证研究的近期热点。

图7 肝郁气滞证研究关键词突现分析

关键词突变可大致分为两个阶段:2011-2014年,胆囊炎、肝炎等消化系统疾病和白癜风、痤疮等皮肤病的中医治法较为受关注,问卷调查是探究证候要素的主要方法之一;2014-2021年,研究者注重早泄、围绝经期综合症等与性激素相关的疾病和偏头痛、焦虑症与不寐等神经系统疾病。肾藏精而主生殖,与性激素的代谢密切相关;肾藏精而生髓,髓聚而成脑,与神经系统疾病以有关联。期间突现的关键词恰有肾虚和肝肾阴虚,说明肝郁气滞证的病机纷繁复杂,病变波及脏腑众多,病机发展可向由实转虚、由肝及肾演变,这符合虚实转化、子盗母气、乙癸同源等传统中医理论阐述的规律。故临床治疗应注重肝、肾等多脏之间的调燮,试验研究应注意病机的演变,层层深入。在此阶段,针刺艾灸与名医经验等具有中医药特色的要素被纳入,表明肝郁气滞证的现代化研究并未脱离中医药的传统,这是传统中医药与现代科学之间相适应的过程,更是中医药研究做好守正与创新相平衡的体现。

3 讨论

肝有重要的生理功能,肝主疏泄,在调畅气机上有不可替代的作用。《素问·五常政大论》“土疏泄,苍气达”,及薛立斋《内科摘要》明确提出:“肝主疏泄”。《读医随笔·卷四》“凡脏腑十二经之气化,皆必藉肝胆之气化以鼓舞之,始能调畅而不病”,说明肝的生理功能主疏泄,可调畅全身气机,气血通行,则脏腑安和。在病理上肝郁则疏泄受阻,气机不畅,轻而情志受扰,抑郁暴躁,甚则郁发成疾。肝气郁滞证型常见,涉及疾病、病机演变、治法用药、分子机制多而复杂,本文通过CiteSpace软件对研究肝郁气滞证领域的作者、机构和热点趋势进行了分析,并探究其证候特点。

3.1 内伤外中,同证异获 病因或致病因素是疾病发生的原因,在研究过程中团队发现证候形成也有其影响因素。自古医家多认为肝郁气滞因内伤情志、痰食热瘀阻滞或脏腑机能失调所致。《灵枢·本神》:“肝气虚则恐,实则怒。”情志不遂,暴怒忧愤,肝气不疏,郁滞成实证。如张学文认为,抑郁症总因肝气郁滞,治疗抑郁状态不离疏肝解郁法[11]。痰瘀阻滞,气道碍涩,亦致肝气运行不畅,如中风后抑郁、乳岩术后抑郁属肝郁气滞证者。研究发现加味四逆散可改善急性脑梗死后抑郁症症状,降低患者血浆白介素-1β、白介素-18和同型半胱氨酸水平[12];而崔骥等运用乳岩方改善乳腺癌术后抑郁属肝郁气滞患者的症状[13]。《素问·上古天真论》:“七八,肝气衰,筋不能动也。”《素问·四气调神大论》:“逆春气,则少阳不生,肝气内变。”此是脏腑机能失调导致肝气运行失调最早的描述。王萍认为天癸竭、肝气衰、肾脏衰等脏腑失调与肝失疏泄关系密切,为女子围绝经期肝郁的主要成因[14]。

通过分析研究,团队将肝郁气滞证的证候因素除上述三种以外,还可为邪毒外侵,直中肝经。《素问·生气通天论》载:“风客淫气,精乃亡,邪伤肝也。”《素问·举痛论》言:“寒气客于厥阴之脉……故胁肋与少腹相引痛矣。”可见《黄帝内经》中已有外邪伤肝的相关记载,且言明“胁痛”的症状是由于寒气客滞肝经,经气不畅。至汉代《伤寒论》中对厥阴病的描述中,提出外邪直中厥阴的理论并载相关治法,如“干呕吐涎沫,头痛者,吴茱萸汤主之。”蓝怡等发现艾滋病(AIDS)通过性传播获得者初起即以肝郁气滞证为主,而经输血、静脉吸毒等获得者则以其他证型居多[3]。《素问·举痛论》言:“厥阴之脉者,络阴器系于肝。”接触不洁,邪毒从外阴而入,循肝经直达肝脏,肝之疏泄功能失常,而成肝郁气滞之证候。肝藏血,邪毒伏于肝脏,阻滞肝气,毒移于血,久则暗耗肝血,由于邪毒特异性则表现为外周血中T细胞破坏。有研究表明AIDS患者外周血CD4+、CD8+T细胞数与证型相关,且相关性随病程发展而改变[4],从肝郁论治AIDS 可使患者获益[15],此外,可经性传播的乙型病毒性肝炎、乙肝后肝硬化也以肝郁气滞证居多[16],但其他性传播疾病是否具有此特点尚未可知,其相关性亦有待进一步探究。

3.2 肝郁气滞,百病乃生 郁者,一为忧郁之意,二为郁堵不通;滞者,滞涩不畅。因此肝郁气滞证包含了情志不遂及气机阻滞两方面,二者互为因果。情志不遂作为气滞证的重要病因,《素问·阴阳应象大论》言:“人有五脏化五气,以生喜怒悲忧恐。”《素问·举痛论》:“百病生于气也。”脏腑生理功能得以正常发挥,不离气机得调。情志畅达,五脏气机调和,则“气从以顺,各从其欲”;五志过极,则脏腑气机乖逆,百病丛生,牵涉他脏。肝气郁滞,情志不遂,常为抑郁焦虑的发病机制和基本证型;肝者调节生殖,气滞凝结肝经,则发为妇科疾病、男科疾病、乳腺疾病;足厥阴肝经环阴器,属肝络胆,密触不洁,邪毒循经入肝,扰阻气机,又随经气环体,可发为传染病;气滞于心,则心气受扼,血脉欠畅,心神失养,心序动击失常,发为心悸、胸闷;气滞于脾,肝木乘脾,运化失司,久则殃及胃土,变为消化系统疾病;肝气暴郁,化火亢逆于上,木火刑金,发为呼吸系统疾病,肺与皮毛相表里,故皮肤病亦多有从肝论治;肝郁久延,肝失所养,则子盗母气,乙癸同亏,肝肾虚象则生。软件分析结果可知,肝郁气滞证的证型及病机出现在众多疾病发生及演变过程中,尤以焦虑症抑郁症、不寐、偏头痛等神经系统疾病[17],早泄、乳癖、乳岩、产后缺乳、围绝经期综合症等与性激素相关的疾病,黄褐斑、白癜风、痤疮等皮肤病,艾滋病、肝炎等传染性相关的疾病[3,18]与肝郁气滞证相关性显著,其中焦虑症、不寐为当前研究热点。气之升降出入作用于五脏病理过程,故肝郁气滞证涉及疾病种类繁多,是“异病同证”的内在机理。

3.3 证中分证,信息为重 程文囿《医述·方论》:“临床疾病变化多端,病机复杂,证候多样,病势的轻重缓急各不相同。”在“精准医疗”的思想影响下,中医辨证亦要讲究精确客观,“子证型”的概念由此引入[19]。基于疾病以基础证型为主干,具体证型作为分支,实现以点带面,树状扩展,提高研究效率。2011-2021年对肝郁气滞证候研究主要为证候的精细化及标准化,计算机信息技术显现出其优势。郝闻致等以降维升阶的方式,基于扎根理论的三级编码对肝郁气滞证型进行规范化处理,并总结出肝郁气滞证在具体疾病中“核心证-基础证-具体证”的三型层次构建[20]。徐玮斐等运用随机森林、信息增益和多标记学习算法对慢性胃炎实证证候分别建模,为肝郁气滞证提取了因情绪而加重、胁肋胀或痛、乏力、失眠、口渴等15个特征,为慢性胃炎肝郁气滞等证型量化诊断的建立提供方法学参考,精简了诊断模型,并提其高识别率[21]。

生物信息学在其中亦受到重视,肝郁气滞证的研究不再局限于中医证候积分,在生物分子机制层面有了新的进展。孙珂焕等利用表面增强激光解析电离飞行时间质谱技术,初步建立了甲状腺癌唾液蛋白质指纹图谱辨证模式,有望解决中医证候缺乏客观物质指标等主观性大的问题[22]。有报道认为,在老年晚期宫颈癌患者的研究中,血管生长因子的表达,可能是肝郁气滞证的影响因素[23]。重视信息科学的融入,为肝郁气滞证的精确和客观诊断提供了新的研究热潮。

3.4 同证异治,肝主机轴 证型划分的逐渐精细,必然使治疗上有所突破。近年有学者提出基于疾病的“病-脉-证-治”辨治模式[24],是同证异治的具体实践的典范。分析结果显示,肝郁气滞证根据具体证型的治法上主要为疏肝、解郁、行气与破气法,内科治疗主要包括中药单药、复方汤剂、颗粒剂及中成药等,但总的法则与《素问·六元正纪大论》中述“木郁达之”相一致。杨颖等证实疏肝解郁法对干眼患者合并的焦虑抑郁有治疗作用[25]。众多研究者多从肝论治不寐,单药经验上甘松开郁运脾,并可抑制中枢神经系统改善睡眠[26]。针灸推拿等外治法改善肝郁气滞证症状亦有明显疗效,有研究表明肝胆经原穴热敏灸可较好改善肝郁气滞型不寐患者的睡眠质量[27],针刺可调节肝郁气滞型乳腺增生患者性激素水平,治疗乳腺增生[28]。综上,肝郁气滞证治疗从治法理论、治疗方药、药物剂型及治疗手段上实现同证异治。以疾病为导向研究肝郁气滞证,不仅丰富了证型的治疗手段,加深研究者对“同证异治”的理解,且更符合临床诊疗的实际,为肝郁气滞证的治疗提供新思路与新依据。

同样重要的是,肝郁气滞证在疗效评价方面也不断提升。例如罗莎等通过测定患者血清5-羟色胺(5-HT)等水平,评价疏香灸治疗肝郁气滞证便秘型肠易激综合征的效果,并证实这可能与抑制5-HT信号通路的传导相关[29]。这说明治疗肝郁气滞证疗效上具有客观的量化指标,中医治疗可以通过调节体内蛋白等分子,使疾病向愈,而非仅仅是改善症状。

分析发现,肝郁气滞证的治疗常涉及“生物轴”的调节。肝与脾在五行中属相克关系,临床常用疏肝理气兼健脾法[28]。郑和平等用逍遥散合四磨汤加减治疗便秘,可影响患者血管活性肠肽、神经肽Y、5-HT和生长抑素等水平,调节脑-肠轴[30]。肝与肾在五行中属子母关系,多项研究表示从疏肝助孕法调节不孕症患者性激素,提高患者受孕率[31-32]。这为说明疏肝理气或许可调节“肾-天癸-冲任-胞宫-生殖轴”提供分子层面的实验依据。全国名老中医王行宽教授[33]临床经验强调“杂病多从肝论治”。肝主疏泄,调达全身气机,若肝郁则疏泄功能失常,调节气机之核心环节受抑,机体气运机轴阻滞。中医治疗肝郁气滞证相关疾病可能与调节体内生物轴相关,以实现调肝以治五脏,气运以和六腑,气机畅达,轴枢运灵,可达“牵一发而动全身”之效,故今后研究肝郁气滞证治法可从“生物轴”切入。

3.5 不足与展望 相对于临床及理论研究,肝郁气滞证在动物实验方面文献量较少,未能在软件分析过程中被纳入,可能与Top N等参数值设置有关。通过对纳入文献进行再检索,发现肝郁气滞证研究动物模型多采用病证结合的造模方式,多为神经系统和消化系统疾病方面的研究。例如四氯化碳皮下注射法可建立肝纤维化肝气郁结证大鼠模型[34],慢性不可预知刺激+L-精氨酸法构建肝郁气滞型急性胰腺炎大鼠模型,而慢性束缚应激法等亦可增加肝郁气滞证模型表现[35]。通过肝郁证大鼠动物模型研究发现柴胡疏肝散可调节的CAMP信号通路,促进肝失疏泄损伤神经元的恢复,发挥抗肝郁的作用[36]。

除上述目前研究热点外,综合上述分析可知血流动力学、血管生长因子与肝郁气滞证有相关性,同时其二者与血管保护及再生有关,为心脑血管疾病研究领域重要部分。这说明肝郁气滞证在心脑血管疾病研究领域可能有重要意义。肝郁气滞证相关研究发文量尚可观,但对于中医证型动物、细胞模型制备的方法较为单一,研究尚未深入,信号通路机制阐述仍相对匮乏;临床研究证据级别普遍相对较低,高质量临床观察类实验目前仍较为不足等。今后对肝郁气滞证研究除关注目前热点外,还可向这些薄弱方向突破。

4 小结

综上,通过 CiteSpace 软件可对2011-2021年间肝郁气滞证的相关文献进行分析,可知其成因广泛,涉及疾病众多,证型划分精准,治法内涵广泛,从肝郁论治可实现对生物轴调节。目前研究集中在对证候标准、病机演化、学术思想与经验及病证诊效的探讨,通过实验或计算机技术从生物信息层面探究证型是当今趋势。今后的研究中,研究者可以利用蛋白质组学技术、网络药理学、分子对接技术筛选肝郁气滞证相关疾病的核心靶点,更全面深入的进行肝郁气滞证的研究。