父方高龄因素对妊娠不良结局的影响

夏珣，唐华贵，林上福，夏薇，于晔，刘倩

深圳市南山区妇幼保健院，深圳 510000

由于育龄人群受教育时间延长、工作压力增加、生育观改变等，女性和男性推迟生育的趋势愈显。分娩年龄35 岁以上（含）的女性为高龄产妇，孕产妇高龄与流产率、产科并发症和围产期死亡率的增加有关。一些研究表明，父方高龄对精子质量、流产率、胎儿结构异常、婴儿出生体重和童年～成人疾病有影响[1～5]；然而，也有研究指出，父方高龄与不良出生结局、胎儿非整倍体异常无显著关联[6～10]。本研究通过分析较大样本数据，评估独立的父方高龄因素对围产期风险的影响。

1 材料与方法

1.1 临床资料

选取2011 年1 月至2020 年12 月于深圳市南山区分娩且父方年龄有记录的产妇185104 例进行回顾性队列研究，分析量化父方高龄因素对妊娠不良结局的影响。本研究所有信息来源于深圳市妇幼健康信息管理系统，并已获得南山区妇幼保健院医学伦理委员会批准。所使用数据由产检、助产及随访的医务人员收集、录入，并经过市、区级妇幼机构的审核和质控。以父方年龄为暴露因素，对父方年龄进行连续和明确的分类，父方年龄分为3 组（＜40 岁，40～49 岁，≥50岁）。妊娠不良结局包括以下9 组：子痫前期、子痫、妊娠糖尿病、胎盘早剥、产后出血≥500 mL、早产、胎膜早破、死胎、胎儿结构畸形。

本研究中妊娠不良结局的纳入标准：①子痫前期：诊断为妊娠期高血压、妊娠合并高血压、子痫前期的孕产妇；②子痫：在子痫前期的基础上发生不明原因的抽搐；③妊娠期糖尿病：妊娠期发生或确诊的糖尿病；④胎儿结构畸形：包括脑脊膜膨出、无脑儿、脊柱裂、先天性心脏病、先天性膈疝、脐膨出、腹裂、肢体缺损、唇腭裂、尿道下裂等；⑤胎盘早剥：妊娠20 周后或分娩期，正常位置的胎盘在胎儿娩出前部分或全部从子宫壁剥离；⑥产后出血≥500 mL：胎儿娩出后24 h 内出血量超过500 mL 者；⑦胎膜早破：临产前胎膜自然破裂；⑧死胎：妊娠20 周以后胎儿在子宫内死亡；⑨早产组：妊娠＜37 周活产。均由末次月经及早孕超声核实孕周。

排除标准：①有家族遗传病史；②父方和母方基本信息录入不全者。

1.2 统计方法

通过R（V4.1.2）软件进行统计学分析，采用logistic regression analysis 和generalized linear model 方法量化父方年龄对妊娠不良结局变量的影响。通过孕妇年龄、种族、受教育程度计算校验后的OR 值和95%可信区间评价父方高龄因素对于不同不良结局的影响。

2 结果

2.1 父母的基本情况

父方年龄15～85 岁，中位数为31 岁（四分位差，27～34 岁）。孕妇年龄14～51 岁，中位数为29 岁（四分位差，26～32 岁）。随着父方年龄的增加，母方年龄也相应增加，但不是呈线性增加。父方年龄＜40 岁，母方年龄多为20～34 岁（占91.26%）；父方年龄为40～49岁，母方多为＞35 岁（占56.48%）；父方年龄≥50 岁，母方年龄为20～34 岁者占58.80%，母方年龄为≥35 岁者占40.98%。父方年龄≥50 岁者，孕妇受教育程度低于大学或大专的占比更高。父方年龄越大，母方非汉族比例越高。父方年龄≥40 岁者，父方抽烟、喝酒的比例更高。见表1。

2.2 未经校正的分析

在未经校正的分析中，父方高龄组（40～49 岁组和≥50 岁组）妊娠并发症风险较高，父方年龄＜40 岁组妊娠期并发症发生率较低。父方年龄≥50 岁组子痫前期发病率最低，子痫发病率最高，该组子痫前期和子痫的病例数少于其他父方年龄组，如表2 所示。

表2 按父方年龄分组妊娠合并症发生率%（n）Tab.2 Incidence of pregnancy complications grouped by paternal age groups % (n)

2.3 校正后分析

调整母方的年龄、民族、受教育程度因素，使用logistic regression analysis 和generalized linear model 分析父方高龄与妊娠不良结局的关系，父方年龄的增长与妊娠期高血压疾病、子痫、早产、结构畸形、妊娠期糖尿病、产后出血、胎盘早剥、胎膜早破、死胎的发病率显著增加没有关系。提示父方年龄对不良妊娠结局无独立影响，观察到的父方年龄的影响主要归因于母方年龄。在顺产或非顺产的妊娠结局中也有类似发现。优化后的分析从分析模型中去除母方年龄，只录入不同的父方年龄，上述分析中没有显著改变OR值，见表3。

表3 父方高龄对顺产或者非顺产妊娠不良结局风险影响Tab.3 Influence of paternal advanced age on risk of adverse outcomes of vaginal or non-vaginal pregnancy

3 讨论

随着夫妻延迟生育，高龄对于生育的影响越来越重要。高龄产妇的定义很清楚地明确了风险和影响，然而，父方高龄尚没有一个能被广泛接受的定义，父方高龄的妊娠结果也没有得到很好的解释。随着父方年龄的增加，夫妻双方也更倾向于接受剖宫产方式，而剖宫产也存在其风险。本研究结果提示，父方高龄不会增加妊娠期不良结局的风险；对母方年龄和其他混杂的危险因素进行调整后，子痫前期、子痫、妊娠糖尿病、胎盘早剥、产后出血（≥500 mL）、早产、胎膜早破、死胎、结构畸形的风险没有随着父方年龄的增长而显著增加。

2014 年Stern 等人[11]的一项280804 例分娩研究中，母方≤40 岁，评估父方年龄和早产、低出生体重、小于胎龄儿的关联，发现父方年龄较大与上述风险的增加无明显关系。本研究与之一致。

一项样本量超过500 万人的回顾性队列研究指出，父方年龄越大，出生缺陷的风险越高[12]。但该项研究数据表明，出生缺陷风险的增加表现为发病率增加0.4%，因此，该结果可能并不具备实际临床意义。本研究中，随着父方年龄的增长，虽然胎儿结构畸形的发生率有轻微增加，但无统计学意义。胎儿结构畸形的OR 值未增加，根据母方年龄校正后的OR 值无明显改变，不具有统计学意义。这两项研究有样本量的差异，但具有类似的结果。

本研究有一定的局限性。回顾性使用信息系统中记载的出生数据，变量录入的准确性可能会影响结果的准确性。从2011 年到2020 年，深圳市南山区信息系统中有父方年龄记录，而2011 年前信息系统中没有父方年龄的记录，因此限制了可分析的数据量。另外，无法评估长期结果，本研究是基于出生时录入的数据，不足以评估出生后的儿童或成人疾病。此项研究仅限于深圳市南山区，可能无法代表所有孕妇。尽管本研究样本量超过18 万，但是小幅度的风险增加或减少可能无法检测到其统计学意义。

总之，本研究发现父方高龄与妊娠不良结局的风险增加不显著相关；在调整母方年龄和其他危险因素的影响后，观察到父方高龄情况下妊娠不良结局频率的增加不显著，表明母方年龄可能是夫妇推迟生育、产生妊娠不良后果的主要因素。此结果可能有益于临床咨询，尤其是与父母年龄相关的妊娠风险咨询。