葡萄糖目标范围内时间的研究进展

李红涛 综述 姚 旻 审校

近年来,随着新型血糖监测技术和手段的不断进步发展,持续血糖监测(continuous glucose monitoring,CGM)技术应用日益广泛。CGM能够连续收集一段时间内的多项血糖指标,监测已不再限于传统的空腹血糖、餐后血糖和糖化血红蛋白(HbA1c),使可获得的患者血糖信息呈指数级增长,为临床提供了更加直接、全面和完整的血糖信息。根据CGM结果,可产生一个更便于计算和理解的新指标,即葡萄糖目标范围内时间(time in range,TIR)[1,2]。TIR既能反映患者平均血糖水平,又可反映患者血糖波动,是血糖控制综合评价的一个良好指标,对于优化糖尿病患者的血糖管理,及时调整降糖方案,助力患者血糖尽早达标,减少和延缓并发症的发生发展,具有极大的临床价值,获得多个指南的一致推荐[3,4]。

1 定 义

狭义的TIR指24 h内葡萄糖在目标范围的时间或所占的百分比,也称为葡萄糖达标时间百分比,可由来自CGM或7次/d以上自我血糖监测的数据来计算,以1 d中血糖达标的时间(小时和分钟)或以百分比表示,即血糖达标时间(h)/ 24 h,或二者联合应用。对非糖尿病人群,TIR的目标血糖范围一般为 3.9～7.8 mmol/L;对于糖尿病患者,TIR的目标范围通常为3.9～10.0 mmol/L[2-4]。

广义的TIR还包括血糖在高值(>10.0 mmol/L)、低值(<3.9 mmol/L)等不同范围内的时间,即高于目标范围时间(time above range,TAR)和低于目标范围时间(time below range,TBR)等。广义的TIR根据不同的血糖值范围将TAR和TBR分成1、2两个等级来反映血糖事件的紧急性,为临床评估可提供更全面的指标支持。对于TAR,血糖10.0～13.9 mmol/L为1级高血糖,血糖>13.9 mmol/L为2级高血糖;对于TBR,血糖3.0～3.9 mmol/L为1级低血糖,血糖<3.0 mmol/L为2级低血糖。患者出现1级低血糖或1级高血糖时,需进行密切监测,并根据症状和血糖水平采取相应措施;患者出现2级低血糖或2级高血糖时,需立即采取措施尽快改善低/高血糖状态。对特殊人群如妊娠糖尿病患者,其 TIR血糖范围推荐为 3.5～7.8 mmol/L,下限3.5 mmol/L对标大多临床试验的血糖安全范围,上限7. 8 mmol/L对标餐后1 h血糖[3-5]。

2 临床意义

2.1 TIR与HbA1c HbA1c能反映患者既往2～3个月的平均血糖水平,是临床已应用多年相对成熟的指标,也是血糖控制和疗效评估的金标准,但HbA1c是一个回顾性指标,不能反映短期血糖的变化,不能体现即时单个时间点的血糖,也不能识别日内和日间血糖变化的幅度、频率及血糖波动。受遗传、贫血、肝肾功能等因素的影响,HbA1c有时也不能完全反映血糖的真实水平。TIR与HbA1c存在密切的线性关系,TIR每升高10%,HbA1c降低0.5%～0.8%;TIR改变5%时,HbA1c的变化为0.3%～0.4%。根据TIR变化,可考虑对患者进行合理的临床干预[6,7]。70%的TIR对应的HbA1c为6.7%～7.0%,因此,2019年糖尿病先进技术及治疗大会形成的《持续葡萄糖监测临床应用国际专家共识》将TIR控制目标定为>70%[5],2023年《临床试验的连续血糖监测和指标:国际共识声明》也将TIR控制目标定为>70%[8]。TIR能够显示患者全面的血糖信息,通过TAR和TBR能够了解患者血糖的变异程度。TIR虽与HbA1c密切相关但并不能相互替代,TIR是HbA1c的有益补充,二者联合,既可了解患者的血糖波动,又可了解患者整体血糖,为及时临床干预和有效控制提供诊疗依据。

2.2 TIR与低血糖 糖尿病患者血糖≤3.9 mmol/L为低血糖。低血糖可导致交感神经兴奋和脑细胞缺氧,对糖尿病患者的危害较大。轻度低血糖可无症状,老年患者可表现为出汗、饥饿、心慌、手抖、面色苍白等;严重低血糖可出现精神不集中、躁动甚至昏迷等,可还诱发脑卒中、心律失常及心肌梗死,甚至危及生命。长期低血糖可导致记忆力减退、反应迟钝等。低血糖反应引起的血糖波动也加大了血糖治疗调整难度。TIR与2型糖尿病(T2DM)患者的低血糖相关,TIR越高,患者的低血糖时间和事件越少,血糖控制越平稳。TIR>70%与TIR≤50%的患者相比,严重低血糖事件风险可降低46%[9]。TIR可以有效避免对低血糖监测的遗漏,及时发现低血糖事件和时间,特别是严重低血糖、反复发作低血糖、无症状低血糖或夜间低血糖,及时给予针对性调整干预,使治疗更为有效。但因患者血糖呈非正态分布,有时TIR也不能完全反映低血糖风险。

2.3 TIR与高血糖 高血糖与糖尿病并发症密切相关。餐后状态可占全天的2/3,故高血糖发生在餐后居多,餐后血糖对HbA1c≤9.0%的相对贡献率超过50%,餐后高血糖是T2DM患者HbA1c不能达标的主要原因,控制餐后血糖是促使HbA1c达标和防治糖尿病慢性并发症的重要环节。传统检测方法只关注空腹和餐后2 h血糖,不易发现隐匿性高血糖。TIR与高血糖密切相关,高血糖对TIR的影响也远大于低血糖。通过计算TIR和TAR可以发现与进食、运动、药物、作息、精神等因素相关的高血糖,还可发现传统监测方法难以发现的餐后高血糖、夜间低血糖后的Somogyi现象和黎明现象等,有助于制定个体化降糖方案,提高患者对治疗的依从性[9,10]。

2.4 TIR与血糖波动 血糖波动是血糖在高峰和低谷之间变化的一种状态,分为短期血糖波动和长期血糖波动。短期血糖波动又包括日间血糖波动和日内血糖波动,日间血糖波动是多日血糖水平的变化,日内血糖波动是由1 d内的血糖变化。长期血糖波动是指HbA1c的变异性。通过糖脂毒性、氧化应激和炎性反应等途径,血糖波动可造成血管内皮功能紊乱和损伤,促进糖尿病慢性并发症发生发展,是独立于空腹血糖、餐后2 h血糖及HbA1c的糖尿病慢性并发症的预测因子。作为CGM的核心参数之一,TIR是临床评估血糖波动新指标。TIR与HbA1c间的相互换算存在较大变异,重要原因之一就是血糖波动。传统评估血糖波动的指标还包括血糖水平标准差、平均血糖波动幅度、最大血糖波动幅度、日间血糖平均绝对差、平均绝对血糖改变值、血糖曲线下面积、高血糖指数、低血糖指数和血糖变异系数(coefficient of variation,CV)等,其中CV是反映血糖波动的主要参数[4]。ATTD的国际共识推荐将CV目标值36%作为区分稳定性血糖和不稳定性血糖的切点[5]。此外,接受胰岛素或促泌剂类药物治疗患者存在低血糖风险,为降低其风险,可选择CV目标值33%为不稳定性血糖的切点。对中国糖尿病人群,研究推荐的CV目标值为<33%[11]。TIR的数值也受到CV的影响,改善血糖波动可在不改变平均血糖基础上显著改善TIR。设定TIR和CV的控制目标值,有助于及时评估患者血糖波动并调整治疗方案。

2.5 TIR与糖尿病并发症

2.5.1 糖尿病微血管病变 糖尿病视网膜病变(diabetes retinopathy,DR)和糖尿病肾病(diabetes kidney disease,DKD)是常见的糖尿病微血管并发症,其特征是微血管基底膜增厚,透明样物质沉积。病史超过20年的糖尿病患者约60%可合并DR,常导致视力障碍和失明;DKD也是终末期肾病的主要原因,严重影响患者的生活质量和远期生存率。Lu等[12]研究发现,TIR的四分位数与DR的严重性显著相关,且独立于HbA1c,与DR的各个病变阶段均显著相关。Sheng等[13]认为,TIR<50%是DR和DKD的危险因素。Beck等[14]发现,TIR越低,微量蛋白尿的发生风险越高,TIR每降低10%,DR的进展风险可增加64%,微量蛋白尿的进展风险增加40%。2021年《中国糖尿病肾脏病防治指南》指出,DKD患者的TIR目标一般应>50%且TBR应<1%[15]。因此,TIR可预测糖尿病微血管病变的发生风险,根据TIR结果相应调整患者的治疗措施,有效预防糖尿病微血管病变的发生,延缓其进展。

2.5.2 糖尿病大血管病变 心脑血管病变和周围血管病变等糖尿病大血管病变,可诱发心肌梗死、脑卒中和糖尿病足,是DM患者死亡的主要原因。病变原因是在高血糖、氧化应激、血管内皮损伤等基础上发生的动脉粥样硬化、内膜增厚、粥样斑块,最终形成血栓,导致管腔狭窄甚至闭塞。颈动脉内膜中层厚度(CIMT)是反映颈动脉粥样硬化的早期临床指标,是心血管事件的独立预测因子。TIR与颈动脉内膜中层厚度也显著相关。Lu等[16]发现,颈动脉内膜中层厚度正常患者的TIR明显高于异常增厚(≥1.0 mm)患者,且TIR每增加10%,颈动脉内膜异常增厚的风险就降低6.4%,提示TIR可能对T2DM大血管并发症的进展有一定的预测作用。Lu等[17]发现,患者的基线TIR与心血管死亡发生率、全因死亡均显著相关,TIR每降低10%,心血管死亡的风险增加5%,全因死亡的风险增加8%。Bergenstal等[18]发现,TIR与首次主要心血管不良事件风险相关;TIR>70%与TIR≤50%及TIR≤70%的患者相比,其首次主要心血管不良事件风险显著降低(HR=0.74,95%CI :0.60～0.91,P<0.01)。

2.5.3 糖尿病神经病变 糖尿病周围神经病变(diabetes peripheral neuropathy,DPN)可分为弥漫性神经病变、单神经病变以及神经丛病变,其中弥漫性神经病变的发生率最高,约占DPN的75%。DPN的病理学基础是神经和微血管的双重改变,其起病隐匿、发病率高,是糖尿病足的主要原因之一,可严重影响患者的生活质量。Mayeda等[19]发现,TIR每降低10%,DPN发生风险就增加25%,提示TIR与DPN显著相关,改善TIR对预防DPN有着重要作用。疼痛也是DPN的常见症状,Yang等[20]研究发现,TIR与患者的疼痛评分呈负相关,TIR越低,疼痛风险和严重程度越高。还有研究发现,TIR水平越高越有利于减少DPN的发生,TIR和高密度脂蛋白是DPN的保护因素,TIR与同型半胱氨酸、HbA1c和高密度脂蛋白一样,对DPN的发生有良好的预测作用[21]。

3 检查方法与控制目标

3.1 检查方法 TIR主要通过CGM系统或自我血糖监测来计算。近年来血糖监测技术发展迅速,基于近红外、红外、拉曼等光谱,经皮透析,代谢热及多参数算法等技术的无创血糖监测设备不断面世,使CGM系统不断成熟。通过葡萄糖感应器连续监测皮下组织间液葡萄糖浓度,可提供24 h连续可靠的血糖信息,帮助了解患者血糖波动的特点和趋势。CGM因为无创不造成疼痛和不适,极大提高了患者自我监测的积极性和依从性。根据技术特点,CGM可分为回顾性CGM、实时CGM和瞬感扫描式CGM。实时CGM和瞬感扫描式CGM对高/低血糖具有警报和预警功能,并能显示血糖变化趋势,以便及时处理。在患者使用CGM前要进行培训,以提高依从性[22]。国际TIR共识推荐使用动态葡萄糖图谱(ambulatory glucose profile,AGP)作为解读CGM图谱结果的标准化报告形式[5]。对于CGM图谱的解读和分析,应侧重分析血糖的变化规律和趋势,首先看低血糖,其次看高血糖,第三看血糖波动,分析其原因并进行治疗调整[22,23]。

3.2 控制目标 TIR的控制目标应根据患者病情个体化制定,对于T1DM和T2DM患者的1级及2级高/低血糖均作出相应推荐。1级高血糖的血糖目标范围是3.9～10.0 mmol/L,控制目标TIR>70%,TBR<4%(血糖<3.9 mmol/L),TAR<25%(血糖>10.0 mmol/L);2级高血糖的血糖目标范围是3.9～10.0 mmol/L,控制目标TIR>70%,TBR<4%(血糖<3.0 mmol/L),TAR<25%(血糖>13.9 mmol/L);对于老年或高危的T1DM或T2DM患者,血糖目标范围是3.9～10.0 mmol/L,控制目标TIR>50%,TBR<1%(血糖<3.9 mmol/L),TAR<90%(血糖<13.9 mmol/L);对于T1DM合并妊娠妇女,血糖目标范围更加严格,为3.5～7.8 mmol/L,控制目标TIR>70%,TBR<4%(血糖<3.9 mmol/L),TAR<25%(血糖>7.8 mmol/L);对于T2DM合并妊娠妇女,血糖目标范围值的研究证据有限,一般设为3.5～7.8 mmol/L,控制目标TIR≥85 %,TBR<4%(血糖<3.9 mmol/L),TAR<10%(血糖>7.8 mmol/L)[2,22,24]。

4 TIR与降糖药物

TIR可了解血糖全貌,发现患者血糖的谷值与峰值,从而针对性调整降糖药物的品种和剂量,使患者血糖平稳达标。有研究显示,一些降糖药物也可显著改善TIR。对于T2DM患者,口服药物阿卡波糖、钠葡萄糖同向转运体-2抑制剂均可显著提高TIR[25,26]。TIR也可为基础胰岛素提供新的临床选择依据。Heise等[27]发现,作为基础胰岛素,德谷胰岛素治疗能够使患者的TIR达到77.3%,其他基础胰岛素转为徳谷胰岛素治疗后,血糖控制更平稳,TIR值更高。Battelino等[28]发现,与甘精胰岛素U100和U300相比,德谷胰岛素治疗组日内和日间变异性均显著降低。Philis等[29]发现,全球首个基础胰岛素GLP-1RA联合制剂德谷胰岛素利拉鲁肽对TIR也具有明显的改善作用。

综上所述,TIR作为血糖监测的全新指标,与 HbA1c具有线性相关,是对HbA1c重要补充,可更全面反映患者的血糖控制水平,为糖尿病患者的血糖管理和护理提供了新的视角。各项研究证实,TIR与糖尿病并发症显著相关,推荐为不同患者制定个体化TIR目标,可有效预防和延缓糖尿病并发症的发生和发展。虽然在临床TIR的应用日益广泛,但检测TIR也存在着偏倚大、耗材成本高、医保报销少、对使用者要求高等不足,且TIR仅能反映短期血糖水平,还需联合HbA1c才能全面评价血糖波动较大、低血糖风险较高人群的血糖控制质量。未来期待有更多真实世界研究,为TIR在临床血糖监测与护理质量提高方面提供更多证据支持。