2 型糖尿病患者运动响应异质性的研究进展

齐 臻，乐生龙，2，3，姚武，程蜀琳，2，3

（1.上海交通大学 体育系，上海 200240；2.上海交通大学 运动转化医学中心，上海 200240；3.于韦斯屈莱大学 体育与健康学院，芬兰 FI-40014）

2 型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2D）是当前威胁我国居民健康的主要慢性疾病之一［1］。各国糖尿病防治指南均推荐运动作为改善T2D 血糖稳态的基础策略［2］。然而，这是基于T2D 患者在同样有效运动下能够得到类似的健康益处的假设，即运动响应同质性。研究发现并非所有T2D 患者都能通过运动改善血糖控制，部分T2D 患者的血糖稳态和胰岛素敏感性并未在运动干预后得到改善［3］。不同个体对运动干预的反应存在差异，即存在运动响应异质性。虽然运动响应异质性的现象很早就有研究者关注到，但是，T2D 患者的运动响应异质性的相关研究却是刚刚起步。运动响应异质性的研究对于T2D 的精准化和个性化运动干预是非常重要的基础性工作。对于T2D 个体而言，识别运动响应异质性及运动响应的影响因素直接关系到运动方案的制定和优化。因此，本文查阅关于T2D 运动干预的相关研究资料，阐述T2D 患者运动响应异质性相关研究进展以及可能机制，并讨论基于运动响应异质性的个性化干预，以期为T2D 个性化治疗研究和实践提供参考和依据。

1 T2D 患者运动响应异质性

研究者将个体对于运动干预表现出的差异性，称为运动响应异质性（Exercise training response heterogeneity），并将运动干预后相关指标并未出现显著改善的个体，称为“无响应者”［4］。

在人群层面，运动作为T2D 预防和管理的关键策略，能够有效降低糖尿病、代谢综合征或心血管事件的风险35%左右，并且能有效改善T2D 患者血糖［5，6］。例如非常有影响的芬兰糖尿病预防研究（Finnish Diabetes Prevention Study）［7］、糖尿病预防计划（Diabetes Prevention Program）［8］、HERITAGE 家族研究［9］、糖尿病健康行动（Action for Health in Diabetes）［10］、中国大庆糖尿病研究［11］和图宾根生活方式干预计划（Tübingen Lifestyle Intervention Program）［12］等重要研究是从群体层面分析了运动干预对于T2D 患者血糖控制的有益影响。

从个体层面，有研究发现T2D 患者对于运动干预的响应存在显著差异，即表现出运动响应异质性［13-15］。一项持续4 年的包括运动和饮食管理的生活方式干预研究发现，大约有9%的T2D 患者在没有服用降糖药物的情况下通过生活方式干预将血糖水平恢复到糖尿病前期或正常的血糖水平（空腹血浆血糖，<7.0 mmol/L；糖化血红蛋白（HbA1c）< 6.5%）［13］。另一项葡萄糖耐量受损患者的低强度步行干预研究发现，64%患者（n=9）在运动干预后血糖、腰围和工作能力得到改善，且在4 个月低强度步行（4.8 ± 0.6 小时/周）后葡萄糖耐量恢复正常［14］。但是，在类似步行量（每周4.6 ± 0.7 小时）情况下，该研究中36%患者（n = 5）运动干预后血糖、腰围和工作能力都没有改变，并且依然是葡萄糖耐量受损［14］。中国香港的一项研究发现，12 周高强度运动干预后，20 名糖尿病前期男性患者的空腹血糖、胰岛素和胰岛素抵抗的变化表现出很大的差异［15］。根据胰岛素抵抗（Homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR）的降低是否超过2 倍作为界线，该研究将20 名受试者分为响应者和无响应者两个亚组，分析显示两组的基线情况、干预前后体重、体脂率的降低程度相似，但是，响应者的空腹胰岛素和HOMA-IR 分别显著降低了42.7%和49.6%，而在无响应者中未观察到空腹血糖和HOMA-IR 的明显改善，部分个体的HOMA-IR甚至升高［15］。

但是，最近的一项研究驳斥了运动无响应者的概念，指出要将无响应者转化为响应者，只需改变运动量、运动类型或强度即可［16］。在一项研究中发现，健康成人在增加运动量后，峰值摄氧量无响应者消失了［16］。虽然峰值摄氧量表现出这种现象，但是该研究并未评估其他运动可以改善的重要指标（如血糖和胰岛素分泌）。另一项研究表明，5 个月抗阻训练之后，每位参与者至少在一个指标中都有积极的响应，并不存在运动无响应者［17］。一项9 个月有监督运动训练的T2D 研究发现，运动干预后43%的患者心肺功能没有改善［18］。但是，这些心肺功能的“无响应者”的HbA1c、腰围和体脂率在干预前后均有显著改善［18］。运动响应异质性需要考虑具体指标。个体在某个生理指标中的运动无响应，并不意味着所有生理指标对运动均没有响应。随着技术的进步和对运动响应机制理解的加深，我们可以继续缩小对改善个人健康至关重要的临床指标的关注范围。同时，运动无响应者可能对于运动之外的其他治疗方式，例如饮食或者药物治疗，是有响应的。其他治疗方式与运动联合使用可能产生附加效应，从而改善相关指标。这意味着识别和研究运动响应异质性的重要临床意义。对于运动无响应者，也许能够通过生活方式和药物干预的组合来解决代谢紊乱的问题。

目前，关于血糖相关指标的运动无响应者的大部分研究都缺乏对照组［3，14，19］。因此，有人认为这种无响应情况可能是由于运动对于某些群体的代谢不利影响，而不是由于个体的差异［19］。但是，一项包含对照组的研究将无响应定义为空腹血糖、餐后2 小时血糖和甘油三酯上升和高密度胆固醇下降，发现运动干预组的无响应者比例为41%，而对照组则高达76%［20］。这表明运动在群体层面上对患者的代谢有益，但在个体层面上患者的运动响应异质性的现象普遍存在。

总体而言，T2D 患者运动响应异质性的研究仍处于起步阶段。T2D 患者运动响应异质性是否与不同的运动方案（如运动方式、运动强度、运动持续时间、运动时间点等）有关？是否可以通过调整运动方案来帮助无响应者实现血糖控制目标？T2D 患者个体对于同样运动干预方案的响应差异性，尤其是存在一定程度的无响应者，正限制并将持续影响T2D 运动干预的临床应用。因此，为了能够为T2D 患者制定有效的个性化运动方案，运动响应异质性应该得到研究者更多的重视，并开展进一步的研究。

同时，T2D 运动响应异质性提示我们，T2D 患者通过运动干预没有获得良好的代谢改善结果并不一定是因为患者自身不够努力。在制定运动方案时，明确运动响应可能程度是至关重要的。然而，目前我们仍然需要更好的T2D 运动响应预测模型和临床生物标志物。随着T2D 患病率的迅速上升，有必要将研究转向阐明运动“无效”背后的机制，并开发新的治疗手段，从而避免相当一部分T2D 患者对于运动干预“命中注定”的失败。

2 运动响应异质性的可能机制

2.1 遗传

目前研究认为T2D 的遗传程度为中高水平，介于30%和70%之间［21］。随着基因组学不断发展，已有研究基于基因信息对T2D 开展进一步的亚型划分［22］。那么，不同的T2D 亚型可能对运动的响应程度不同。在最近的一项研究中，研究者选取了和75 个性状有关联的基因，根据这些基因的表达水平，将已诊断的141 个T2D 患者分成了5 个亚型［22］。这5 种亚型中的2 种具有β 细胞功能降低的特征，其中一组胰岛素原水平高，另一组胰岛素原水平低［22］。其他3 种亚型表现出胰岛素抵抗的特征，其中一组表现出肥胖介导的胰岛素抵抗，第二组表现出异常的体脂分布，第三组表现出肝脏脂质代谢受损［22］。该研究发现具有相似表型特征的T2D 患者被分到了同一亚组，亚型内的关联特征表明各亚型的T2D 患者具有特定的代谢机制［23］。这可能会导致患者个体对运动干预响应具有异质性。因此，对T2D 等代谢性疾病进行细化分型应该是个性化治疗的关键。同质化程度更高的亚组具有类似的潜在发病机制，能够使疾病诊断和预后更加精确，使疾病治疗更加有效。随着全基因组关联研究（Genome-wide association studies）逐渐发现更多的基因位点，能够发现更多的糖尿病亚组，从而更加精准地划分T2D 的异质性群体。

有研究者从基因调控角度探究运动响应者和无响应者。在一个T2D 高危人群（T2D 家族史或曾患妊娠期糖尿病）运动干预研究中，8 周高强度有氧运动之后，运动无响应者的胰岛素敏感性并没有出现改善［24］。该研究发现无响应者的TGF-β1 及其靶基因的转录水平增加，抑制肌肉中线粒体调节因子［24］。另一项对超重/肥胖拉丁裔青少年进行12 周的生活方式干预研究中，发现运动干预后胰岛素信号传导、葡萄糖摄取和糖原储存等相关基因上调，炎症通路相关基因下调［25］。该研究同时发现，干预后胰岛素敏感性响应者显著改变的基因数量是无响应者的五倍［25］。这表明无响应者对运动的适应性降低。

除了基因之外，基因和环境之间会产生协同作用，通过表观遗传修饰来改变生理机能，从而影响T2D 的患病风险与血糖控制。表观遗传修饰基因表达的生化过程，最终改变细胞和全身的生理结构，而不是改变生物基因组的DNA 序列［26］。膳食营养、身体活动/运动或其他环境的改变可以触发表观遗传修饰，导致个体代谢平衡发生变化［26，27］。有研究表明，即刻运动时，骨骼肌中的细胞代谢物、核苷酸或钙含量的变化会导致DNA 甲基化或组蛋白修饰，通过表观遗传来影响基因表达［26］。另外，即刻运动会改变人体骨骼肌中参与代谢调节基因启动子的DNA 甲基化［28］。肌肉一次收缩就足以诱发关键底物代谢基因启动子区域的低甲基化，导致转录和随后的蛋白质翻译水平上调［28］。可以推测，运动无响应者在肌肉收缩时关键底物代谢基因的启动子可能发生了超甲基化。这可能是导致某些代谢指标没有改善的原因。再有，肥胖和减肥人群的骨骼肌和脂肪组织同样出现表观遗传修饰［29，30］。因此，进一步探明基因与环境交互作用和表观遗传对代谢性疾病的影响，揭示运动调控血糖稳态的潜在机制，是探索T2D 运动响应异质性的重要问题。

2.2 代谢

运动主要通过骨骼肌影响代谢从而调控血糖稳态［31］。运动可以增强骨骼肌的胰岛素敏感性，从而改善T2D 患者的全身葡萄糖代谢［32］。骨骼肌是摄取血糖最主要的组织之一，占胰岛素依赖性葡萄糖摄取量的85%以上［33］。骨骼肌中物质氧化的增强可能是运动改善血糖稳态的一个关键机制［34］。

线粒体含量和线粒体氧化能力的差异可能是运动响应的影响因素［3］。一项42 名T2D 患者参与的为期9 个月有监督的运动干预研究发现，运动后HbA1c、体脂率和BMI 不变的T2D 患者的肌肉线粒体含量减少［21］。该研究对无响应者基线的肌肉活检进行的转录组数据分析显示，相比于响应者，发现186 个受不同调控的主要影响底物代谢和线粒体生成/功能的mRNA［21］。4 个月低强度步行运动后，相比于无响应者，糖耐量受损的运动干预响应者的编码线粒体蛋白基因的mRNA 增加［14］。

肝脏是人体代谢的核心器官。大量研究表明长期的生活方式干预会导致肝内脂质的减少［35-37］。肝脏脂肪减少能够改善胰岛素抵抗，且比其他区域脂肪变化的作用更显著［35］。此外，肝脏脂肪是对生活方式干预反应最明显的脂肪［38］。2 小时的有氧运动后，18 名健康瘦弱的受试者肝内脂质比基线增加了约35%［38］。最近一项肝脏静脉样本研究发现，运动时肝脏释放成纤维细胞生长因子21（FGF21）［39］。FGF21主要由肝脏组织产生，可能对血糖和体重具有有益的影响［40］。这种运动依赖性的调节因子为肝脏水平上的运动响应研究提供了新的视角。

关于运动响应者和运动无响应者的肌肉、肝脏的代谢适应性研究结果强调了代谢稳态与线粒体通路和肝脏脂肪密切相关［21，35］。这种关系是稳定存在的，与活检时间、运动方案、队列状况以及代谢无响应的定义无关［21，35，36］。对于详细的生理病理机制，研究者仍需要更进一步探究运动下线粒体适应性和肝脏脂肪改善的个体差异。这将是在代谢层面理解运动响应异质性分子机制的基础。

2.3 炎症

亚临床炎症影响肥胖和糖尿病发展。各种器官如脂肪［41］、骨骼肌［42］和肝脏［43］中炎症和T2D 之间存在显著联系。但是，由于许多分子同时具有促炎和抗炎的作用，使得运动调节的细胞因子和趋化因子与预防或治疗代谢性疾病之间的相关研究变得相当复杂。运动对代谢调控的有益作用与一些细胞因子和趋化因子有关，如脑源性神经营养因子（BDNF）和白细胞介素-6（IL-6）［42，43］。IL-6 参与AMP 激活蛋白激酶（AMPK）介导的脂肪氧化，对肝脏、脂肪组织和免疫系统有影响［42，43］。同时，研究表明长期有规律的运动具有抗炎作用［44，45］。长期运动的抗炎作用是通过减少内脏脂肪（减少脂肪组织释放脂肪因子）和运动时诱导抗炎环境来介导的［44］。中等强度运动反复诱发的炎症可能能够降低促炎介质的基础水平［44］。运动过程中，肌纤维产生IL-6，并刺激其他抗炎细胞因子生成如白细胞介素-1 受体拮抗剂（IL-1ra）和白细胞介素-10（IL-10），同时抑制促炎细胞因子肿瘤坏死因子α（TNF-α）生成［45］。在重度肥胖者中，运动联合饮食干预可以减少脂肪组织中巨噬细胞浸润和促炎性极化［46］。虽然运动在急性期可以诱发炎症过程，但从长远来看，运动可以帮助减少亚临床炎症。最近骨骼肌相关研究证实，促炎细胞因子和抗炎细胞因子的差异调节作用会影响运动响应［47］。因此，炎症有可能是导致T2D 运动响应异质性的重要机制，需要进行更进一步的研究。

2.4 肠道菌群

近年来，越来越多的研究表明肠道菌群（细菌门、科、属和种）结构的变化与糖尿病和非酒精性脂肪肝等代谢疾病的发生发展之间存在显著的关联［48］。通常认为双歧杆菌属（Bifidobacterium）、拟杆菌属（Bacteroides）、Faecalibacterium、Akkermansia和Roseburia 与T2D 呈负相关， 瘤胃球菌属（Ruminococcus）、 梭杆菌属（Fusobacterium） 和Blautia 与T2D 呈正相关［49］。但值得注意的是，由于不同个体肠道菌群结构特征变异性极大，因此在不同地区、环境、人群的研究中，关于肠道菌群结构和疾病关联的结果往往不一致。最近有研究［50］尝试跳出传统的基于微生物含量来区分患者与健康人群，发现尽管微生物物种丰富度的差异并不相同，但健康人群相比于非酒精性脂肪肝患者总是具有更加丰富的微生物间关联，这意味着肠道菌群形成更稳定的微生态系统。

运动可能通过重塑肠道微生态来影响糖尿病前期患者的血糖稳态［50］。一项针对糖尿病前期伴随非酒精性脂肪肝患者生活方式干预的研究发现，肠道菌群特征可以预测患者对于运动干预的响应程度［50］。另一项人群研究发现，运动响应者的肠道菌群表现出更强的短链脂肪酸合成和支链氨基酸分解的能力［15］。小鼠实验发现，运动可以通过调节肠道菌群将肥胖小鼠因高脂膳食导致的受损的肝脏三羧酸循环相关的代谢功能恢复到正常水平，从而可能改善糖尿病等代谢疾病［51］。其可能机制是运动恢复了高脂膳食引起的小鼠肠道屏障功能障碍和粘膜状态的改变，并将内毒素血症减少到正常水平［52］。同样，游泳训练能够帮助小鼠保持肠道完整性，改善肠道通透性，减少细菌易位［53］。因此，基于运动对肠道菌群的影响，肠道菌群可能是运动响应异质性中的一个重要机制。通过个体肠道菌群特征来预测T2D 个体的运动响应性，从而指导T2D 个性化运动治疗亟需开展更多探索工作。

T2D 研究的未来正朝着个性化医疗的方向发展。目前对于机制的研究发现，T2D 患者本身具有不同的亚型，且即使在同质的群体中，基因转录水平、信号通路、代谢模式、免疫应答、肠道菌群特征也是不同的。这些差异最终导致了他们对运动和药物治疗响应的异质性。我们必须利用这些发现来制定策略，以便最大限度地提高每个患者对干预的响应效果。

3 T2D 的个性化运动干预

毫无疑问，人们应该鼓励T2D 患者进行体育运动，运动除新陈代谢方面的益处外，还包括社会、经济、生活质量等方面的影响［54］。正如前文所述，T2D个体的运动响应异质性是普遍存在的，根据运动响应异质性的机制如何有效识别和分类T2D 个体对于运动的响应是制定个性化运动方案的基础。目前，仅有少数研究利用运动干预前的相关指标来预测T2D 个体对于运动干预的响应状况［55］。

有少数研究展开了关于运动影响T2D 个体血糖稳态改善作用的相关研究［56，57］。尽管这些研究尚未完全探明相关影响因素，但是能够识别T2D 患者运动干预无响应者。例如，一项持续9 个月的T2D 患者运动干预研究发现，运动对于HbA1c 的改善程度与糖尿病病程相关［56］。病程越长，运动对HbA1c 的改善作用越小。这意味着T2D 应该在疾病发展早期进行运动干预，进而更好地改善血糖控制。同时，有研究表明，相比与没有糖尿病家族史的女性，父母患有T2D 的女性在运动后胰岛素敏感性改善更明显［57］。

糖尿病预防计划（Diabetes Prevention Program）发现，不管是什么治疗方案，基线的较低胰岛素分泌和胰岛素敏感性水平通常都能预测更高的糖尿病 风 险［58］。TULIP（Tuebingen Lifestyle Intervention Program）研究表明，低胰岛素分泌和胰岛素敏感性、低心肺功能以及高肝脏和内脏脂肪含量，能够预测血糖稳态无响应者，而年龄、性别和BMI 则不能作为预测因子［59］。实际上，只有胰岛素分泌和胰岛素敏感性水平达到一定程度的胰岛素抵抗个体才能表现出运动引起的血糖改善［60］。STRRIDE（Studies Targeting Risk Reduction Interventions through Defined Exercise）研究发现，8 个月有氧运动后，超重人群的基线空腹血糖与胰岛素敏感性的变化呈显著负相关［61］。基线空腹血糖正常的超重个体在8 个月有氧运动干预后胰岛素敏感性得到显著改善，而基线空腹血糖较高个体则出现胰岛素敏感性下降［61］。

目前，人们将T2D 视为单一疾病。然而很多情况下，T2D 表型明显相似的个体会表现出完全不同的临床过程，对降糖药物的反应同样存在很大差异。这种单一的诊断可能掩盖了T2D 个体之间的关键的差异性［62］。虽然当前通过基因分析和风险因素评估，或是通过对血糖异常疾病病理生理学的更深理解，在群体层面上，人们已经可以界定特定形式的T2D 亚型，但在个体层面上，区分具体的T2D 亚型依然非常困难。在药物治疗领域，人们已经广泛接受治疗响应的概念，耐药性是一种将生理学和遗传学结合的典型的无响应现象，并在一定程度上能够利用个体的基因组、表观遗传特征来定制药物治疗方案。响应异质性并不是药物治疗所独有的，生活方式干预如运动和饮食，也与生理和遗传因素有关。相比于药物等其他治疗手段，通过运动来改善血糖控制和生活质量更加有效且成本更低［63］。因此，我们面临的挑战是发现运动响应效果的预测因子，有效预测患者个体对于运动干预的响应，从而为患者制定个性化干预方案，达到改善健康的效果。未来需要不断推进运动代谢领域的研究，通过大量的组学数据与临床干预试验表型数据相结合，使运动能够精准服务于那些最有可能受益的人，并探索新的策略来帮助无响应者获得健康益处。

4 结语

运动干预对于T2D 患者血糖稳态的作用存在明显的个体差异，即存在运动响应异质性。本文从血糖稳态的角度探讨了T2D 患者个体的运动响应异质性；总结了个体运动响应异质性的潜在机制；提出需探索运动干预前运动响应预测因子，结合T2D 亚型分类，针对不同T2D 个体制定个性化运动方案。这将推动T2D管理领域的发展，并转变T2D 运动干预模式，为最有可能获得运动益处的T2D 个体提供有效的运动干预措施，为无法获得运动益处的T2D 个体提供其他的血糖管理策略。

随着转录组、代谢组、微生物组等技术的不断发展，我们将能够对运动响应异质性的机制进行更加深入的了解。未来的研究需要更多大规模的临床运动干预试验，以推进“运动是良药”的发展。在运动干预前识别特定生理指标对特定运动方案的响应至关重要。识别运动响应者有助于我们制定恰当的运动方案，而识别运动无响应者可以让我们避免这类人群在运动干预中无法获得预期改善。这些发现将推动运动和T2D 领域的发展，并可能改变运动干预的范式，使干预措施针对那些最有可能受益的人，并开发新的方法来治疗那些无法从运动中受益的人，从而实现更加精准化个性化的T2D 运动干预，帮助医疗卫生人员能够在临床实践中根据T2D 个体状况制定有效的运动处方。