血清IGF-1、Irisin、sST2 与维持性血液透析患者心血管事件的相关性研究

孙娟娟，魏娜

（郑州市中医院，河南 郑州 450000）

维持性血液透析 (Maintenance hemodialysis,MHD) 是慢性肾功能衰竭 (Chronic renal failure,CRF)患者必不可少替代治疗方法，这对于维持患者生存期有重要价值，患者进行MHD 的常见原因有糖尿病、高血压等其他疾病引起的尿毒症[1]。 心血管事件(Cardiovascular event, CVE)如心律失常、心力衰竭、心肌梗等是MHD 常见并发症也是导致患者死亡的重要原因[2]。 因此，早期发现、防治是临床降低MHD 患者死亡率的重心之一；类胰岛素样生长因子-1 (Insulin-like growth factors -1, IGF-1)是最近新发现一种细胞因子、广谱性促生长因子，在心血管系统中起到重要作用的， 其水平减少会削弱对心肌保护作用，进而可能加重心肌损害，影响患者心肌修复[3]；由骨骼肌分泌的血清鸢尾素(Irisin)能使白色脂肪转化为棕色脂肪的肌肉因子，且水平升高是导致心力衰竭患者发生心源性猝死的危险因素[4]；可溶性生长刺激表达因子-2(Soluble growth stimulating express gene 2, sST2)已被证实是诊断治疗和急性心力衰竭预后的敏感标志物[5]。 推测血清IGF-1、Irisin、sST2 水平对MHD 患者并发CVE 有一定预测价值。 本研究对MHD 患者血清IGF-1、Irisin、sST2 水平与并发CVE 的相关性进行探究。

1 材料与方法

1.1 一般资料 选取在我院收治时间为2018 年12月至2020 年6 月的100 例MHD 病患为研究组。根据MHD 患者是否并发CVE 分为发生CVE 组和未发生CVE 件组， 额外再收集采纳同期在本院体检的40 例健康人员作为健康对照组。 纳入标准：（1）符合终末期肾病诊断指南[6]，在我院行MHD；（2）存有完善的实验室检查资料及病史信息。 排除标准：（1）异常止血机制引起的相关疾病者；（2）免疫系统、代谢系统病变者；（3）感染性疾病者；（4）内科重度病变者。 本研究已经通过我院伦理委员会审批。 三组受试者性别、年龄等基线资料无统计学差异，P＞0.05。 见表1。

表1 基线资料（±s）

表1 基线资料（±s）

组别 发生组 未发生组 对照组 F P n男/女年龄(岁)40 19/21 45.87±11.61 1.065 0.056 0.587 0.946原发病慢性肾小球肾炎高血压肾病糖尿病肾病多囊肾54 29/25 46.61±12.05 12 17 16 9 46 20/26 45.98±11.76 9 13 14 10 0.511 0.916

1.2 观察指标 清晨空腹8~12 h 后抽取三组研究对象静脉血5 mL，3 000 r/min 离心10 min(离心半径14 cm)，处理，离心后取上清液置于冷藏器中，在-80 ℃下，备用待测。以酶标仪（湖南海路生物科技公司；型号规格：LR801）和与之配套试剂盒经酶联免疫吸附(ELISA)法分别测定血清IGF-1、Irisin、sST2 水平。 过程由本院检验科工作人员严格按照仪器和试剂说明书进行规范操作。

1.3 统计学处理 选用SPSS 21.0 统计软件输入采集数据进行统计学分析，计数资料用n表示；计量资料符合正态分布的数据，以±s表示；多组间比较选用的是单因素方差分析及两两比较； 选用受试者工作特征曲线（Receiver operating characteristic curve,ROC） 来评价血清中IGF-1、Irisin、sST2单独及联合预测MHD 患者并发CVE 的效能；采用多因素Logistic回归分析MHD 患者并发CVE的影响因素；P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清IGF-1、Irisin、sST2 水平检测 根据MHD患者是否并发CVE 分为发生CVE 组54 例和未发生CVE 组46 例；发生组血清IGF-1、Irisin 低于未发生组、健康对照组，而血清sST2 水平高于未发生组、健康对照组(P<0.05)；未发生组血清IGF-1、Irisin水平低于健康对照组， 血清sST2 水平则高于对照组(P<0.05)。 见表2。

表2 研究对象血清IGF-1、Irisin、sST2 水平比较（±s）

表2 研究对象血清IGF-1、Irisin、sST2 水平比较（±s）

注：与对照组比较，*P<0.05、#P<0.05；与未发生组相比，*P<0.05。

组别 n发生CVE 组未发生CVE 组健康对照组54 46 40 FP IGF-1(ng/mL) Irisin(ng/mL)17.39±4.56*25.86±5.03*#26.01±5.47 48.640<0.001 302.76±38.14*365.47±36.32*#421.25±41.82 109.539<0.001 sST2(μg/L)51.46±11.32*46.28±10.53*#35.42±9.16 27.283<0.001

2.2ROC曲线 血清中IGF-1、Irisin、sST2 单独及联合预测MHD 患者发生CVE 的AUC分别为0.718、0.716、0.862、0.985，95%CI分 别 为0.625~0.811、0.618~0.815、0.801~0.923、0.000~1.000，截断值分别为24.87 ng/mL、406.61 ng/mL、47.54 μg/L，灵敏度分别为71.25%、75.61%、86.35%，特异度分别为76.85%、71.61%、85.93%，且联合诊断的AUC高于各指标单独诊断（P<0.05）。 见图1、表3。

图1 血清IGF-1、Irisin、sST2 水平的ROC 曲线

表3 血清IGF-1、Irisin、sST2 的效能

2.3 多因素Logistic回归分析 将MHD 患者是否发生CVE 作为因变量， 以血清IGF-1、Irisin、sST2水平为自变量，均根据RC曲线截断值水平进行赋值，将上述数据纳入Logistic回归模型。 其结果显示， 血清IGF-1、Irisin、sST2 均是MHD 患者发生CVE 的危险因素（P<0.05）。 见表4。

表4 多因素Logistic 回归分析

3 讨论

我国MHD 治疗的终末期肾脏病患者数量较多，其中血液透析患者已达近百万，脑血管病变及认知损害严重影响着患者的生活质量， 也给患者的家庭带来了一定的负担[7]。 与一般人群一样，高血压、糖尿病、高血脂等疾病是影响MHD 患者并发CVE 的危险因素。 但典型心血管疾病独立危险因素不足以准确推断MHD 患者并发CVE 的概率[8-9]。 本研究通过探究血清生化指标 （血清IGF-1、Irisin、sST2） 水平与MHD 患者并发CVE 的关系，为临床治疗提供新思路。

IGF-1 由血管平滑肌、上皮组织等多种组织分泌；在人体肿瘤免疫、神经生长、细胞增殖等方面发挥重要作用[10]。有研究发现IGF-1 是评估MHD 患者认知功能的生物标志物[11]。 本研究结果显示，MHD患者中发生CVE 组血清IGF-1 水平低于未发生CVE 组、健康对照组，未发生CVE 组血清IGF-1 水平低于健康对照组；说明血清IGF-1 水平与MHD患者炎症状态、胰岛素抵抗等机能密切相关。 随着IGF-1 水平降低，患者发生CVE 概率升高，其原因可能是炎症因子、 胰岛素抵抗等共同作用下MHD患者血清IGF-1 水平降低，蛋白质合成受阻，从而引发患者发生心血管疾病。ROC曲线分析结果显示，MHD 患者血清IGF-1 最佳截断值为30.00 ng/mL 时， 预 测MHD 患 者 并 发CVE 的AUC为0.718，95%CI为0.625~0.811。 当血清IGF-1≤24.87 ng/mL， 可通过细胞外信号调节激酶和磷脂酰肌醇激酶-3 途径促进血管钙化， 提示血清IGF-1 水平对维持性血液透析治疗的MHD 患者并发CVE 具有一定诊断价值。

Irisin 是在健康和疾病状态下在人血浆中测量的肌细胞因子；Irisin 可降低一氧化氮(NO)依赖途径的血压， 在胰岛素敏感性和代谢紊乱中发挥作用[12]。基于以上研究情况，本研究考虑Irisin 是否有一定的相关性， 以及Irisin 是否可作为MHD 患者发生CVE 的预测因素。结果显示发生组血清Irisin水平低于未发生组、 对照组， 未发生组血清Irisin水平低于健康对照组。ROC曲线分析结果显示，预测MHD 患 者 并 发CVE 的AUC为0.862，95%CI为0.618~0.815；血清Irisin≤406.61 ng/mL，具有预测MHD 患者并发CVE 的效能；多因素Logistic回归分析结果显示血清Irisin 是MHD 患者发生CVE的危险因素，均说明血清Irisin 水平降低，可使得患者代谢紊乱， 进一步引发MHD 患者发生CVE。有研究表明在慢性肾病过程中患者血清Irisin 水平变化，机体的代谢保护作用降低，容易诱发高血压， 并导致EH 患者发生靶器官功能损害， 血清Irisin 可能是慢性肾病患者CVE 的标志物[13]。

生长刺激表达基因2 蛋白(ST2) 是白细胞介素-1(IL-1)受体家族成员，其内源性配体是IL-33。ST2 主要分为ST2L 和sST2。 作为诱骗受体，血清生化指标的sST2 可阻断IL-33/sST2 通路，这与心血管疾病相关[14]。 本研究结果显示血清sST2 水平高于未发生CVE 组、健康对照组；未血清sST2 水平则高于对照组；sST2 单独诊断预测危险因素的AUC为0.862，95%CI为0.801~0.923；Logistic回归分析sST2 水平升高与MHD 患者并发CVE 独立相关，验证了血清sST2 参与MHD 并发CVE 的推测；可能是MHD 患者中存在微炎症反应。 研究显示[15]血清sST2 作为白介素细胞-33(IL-33)诱饵受体可以使IL-33 分泌释放，炎性因子水平升高可刺激巨噬细胞、肥大细胞、淋巴细胞释放sST2，产生炎症反应和产生免疫物质发生特异性免疫效应；IL-33/ST2 信号通路介导血管炎症反应， 同时sST2 水平升高加剧心肌成纤维细胞及心肌细胞炎症反应损伤，参与心肌梗死、心力衰竭等疾病的发生以及发展， 因此推测血清sST2 可能参与MHD 患者并发心血管病的过程。

综上所述， 血清IGF-1、Irisin、sST2 水平升高与MHD 并发CVE 密切相关， 可作为MHD 并发CVE 临床诊断的辅助指标，值得参考。 由于MHD患者在终末期肾病治疗过程中可能伴随着CVE 的发生， 可能是导致患者死亡的重要原因； 而血清IGF-1、Irisin、sST2 具有不同的生物学特点，对终末期肾病的作用机制可单独或联合发挥作用， 为临床提高诊断及预测效能。 本研究考虑样本量限制，最终结果的呈现具有一定局限性， 有待扩大样本量后再次探讨。