吴门解毒通络外治法对克罗恩病肛瘘手术后创面和炎症因子的影响

张 莉,孙薛亮,韩 娟,张兆征,文 科

(1.安徽中医药大学研究生院,安徽 合肥 230012;2.南京中医药大学附属苏州市中医医院肛肠科,江苏 苏州 215007;3.苏州市中西医结合医院肛肠科,江苏 苏州 215007)

克罗恩病(Crohn’s disease,CD)是一种机制尚未阐明的慢性炎症性疾病,可侵犯消化道的任何部位,目前没有可以根治的治疗方案,且随着病程的进展容易形成肠梗阻、肠穿孔、消化道出血以及瘘管等严重并发症,严重影响患者的生活质量[1]。目前,中国CD发病率呈逐年上升趋势,已成为一个亟待解决的重大社会健康问题[2]。肛瘘是CD患者常见的肛周并发症,同时也是CD患者预后不良的高危因素之一[3]。CD并发的肛瘘复杂程度及复发率均较高,如何尽早修复瘘管内口处肠黏膜屏障,闭合瘘管,并长期维持瘘管的愈合是目前国内外CD肛瘘研究的热点和难点问题。近年来,中医药运用辨证论治方法治疗CD肛瘘显示出独特的优势[4]。笔者所在科室以中医吴门医派理论为指导,采用吴门解毒通络外治法治疗CD肛瘘取得了较好的临床疗效[5]。本研究在前期临床研究[5-6]的基础上,遵循国内外指南共识,进一步继承吴门医派络病理论中解毒通络外治法的理论与临床经验,采用循证医学的方法观察吴门解毒通络外治法对CD肛瘘术后创面愈合及炎症因子的影响,现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准 CD肛瘘的诊断参照《克罗恩病肛瘘诊断与治疗的专家共识意见》[7]中的标准。

1.1.2 湿热蕴结证辨证标准 参照《中医消化病诊疗指南》[8]及《中医诊断学》[9]中的相关内容制定辨证标准,具备主症2项及次症1～2项者可诊断为该证候。主症:①腹痛并且拒按;②大便泻下臭秽或夹黏液或鲜血;③肛门灼热疼痛。次症:①口苦口黏;②胃脘痞满;③恶心纳呆;④肠鸣;⑤小便短赤;⑥舌红、苔黄腻、脉数。

1.2 纳入标准 ①符合以上西医诊断及辨证标准;②同意接受英夫利昔单抗联合挂线引流手术治疗,无实验药物使用的禁忌,未采用其他针对肠道病变治疗的药物;③签署知情同意书。

1.3 排除标准 ①脓毒败血症、活动性病毒性肝炎、结核等活动性感染患者;②妊娠期、哺乳期女性患者;③合并结直肠肿瘤、非CD导致的肠道炎症性疾病患者;④合并有严重心、肺、肾基础性疾病者;⑤合并有严重心理疾病、免疫缺陷疾病者。

1.4 一般资料 选取苏州市中医医院肛肠科2021年1月至2022年12月收治的60例CD肛瘘患者,采取随机数字表法分为观察组和对照组,每组30例。观察组30例,男18例,女12例;年龄17～55岁,平均年龄(30.70±8.32)岁;体质量指数(body mass index,BMI)(20.56±3.20)kg/m2;肛周疾病活动指数(perianal disease activity index,PDAI)(13.00±2.86)分;疾病部位分型:回结肠型14例,结肠型9例,回肠型7例;瘘管数量:1个10例,2个13例,3个及以上7例;主管Park’s分型:括约肌间型5例,经括约肌型20例,括约肌上型3例,括约肌外型2例。对照组30例,男20例,女10例;年龄18～45岁,平均年龄(30.37±6.63)岁;BMI(20.68±2.80)kg/m2;PDAI(13.33±3.02)分;疾病部位分型:回结肠型13例,结肠型10例,回肠型7例;瘘管数量:1个13例,2个11例,3个及以上6例;主管Park’s分型:括约肌间型4例,经括约肌型21例,括约肌上型3例,括约肌外型2例。两组患者一般资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经苏州市中医医院伦理委员会批准(批准号:2020伦研批021)。

2 方法

2.1 治疗方法

2.1.1 对照组 患者入院后在术前肛门MRI引导下行挂线引流手术治疗,术后予以常规肛周换药治疗,并给予抗生素预防感染治疗。术后第3天开始给予英夫利昔单抗(商品名为类克,瑞士齐拉格股份公司生产,每支100 mg),按照5 mg/kg静脉输注诱导缓解。第1次使用后的第2、6周各使用1次,达到应答后,每隔8周进行1次维持缓解治疗。

2.1.2 观察组 在对照组治疗的基础上使用解毒通络方熏洗坐浴和黄葵敛肠汤灌肠,解毒通络方组成:苦参20 g,黄柏、紫花地丁、鱼腥草各15 g,丝瓜络、防风各12 g,络石藤、鸡血藤各10 g。将上述中药浸入1 000 mL冷水中浸泡30 min,然后浓煎为200 mL,加入2 000 mL温水中嘱患者坐浴,术后第2天开始,每日2次,每次15 min。黄葵敛肠汤方药组成:黄蜀葵花、地锦草、凤尾草各30 g,紫草、茜草炭各15 g,五倍子5 g。将上述中药浸入1 000 mL冷水中浸泡30 min后煎煮,浓煎为100 mL,术后第2天开始,睡前保留灌肠30 min,每日1次,每次100 mL,持续治疗14周。中药均购自苏州天灵中药饮片有限公司。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 两组创面愈合情况 包括创面分泌物评分、拆线时间及瘘口愈合时间。创面分泌物评分依据以下评分标准[10]:分泌物渗透0～4层纱布计0分;分泌物渗透4～8层纱布(含4层)计2分;分泌物湿透8～16层纱布(含8层)计4分;分泌物湿透超过16层(含16层)纱布计6分。评分越高说明分泌物越多,创面愈合情况越差。拆线标准依据《克罗恩病肛瘘诊断与治疗的专家共识意见》[7]:英夫利昔单抗诱导缓解疗程(第6周)结束,PDAI评分显著下降,瘘管管径变小且红肿消退,挤压无脓性分泌物,影像学肛周MRI检查炎症病灶明显缩小。以手术日到拆线日之间的时间为拆线时间。瘘口愈合时间为手术后到创面愈合平整、按压无分泌物流出的时间。

2.2.2 两组治疗前后瘘管炎症因子水平 收集术后标本瘘管内壁组织及治疗后第14周直肠内口黏膜组织,应用酶标仪(Infinite F50)采用酶联免疫吸附法测定肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素(interleukin,IL)-6、IL-12、IL-23水平。

2.3 疗效判定标准 依据《世界胃肠病组织克罗恩病肛瘘专家共识》[11]中有关标准以及PDAI评分、专科医生检查来评定两组临床疗效。临床控制:创面愈合平整、无硬结条索及创面按压无分泌物流出,PDAI评分=0;有效:部分瘘管瘘口闭合,瘘管分泌物量减少一半以上,04,临床症状无改善甚至加重。

2.4 安全性检测及不良反应 安全性指标:生命体征(血压、呼吸、心率、体温)、血常规、肝肾功能、凝血功能、电解质、心电图。每次输注英夫利昔单抗前及随访终点均检查以上指标。不良反应:整个研究期间从试验开始到随访结束,密切观察两组患者发生的不良反应,在患者的观察表中详细记录不良事件的时间、处理方式与经过。在综合考虑合并疾病、合并用药的基础上,评价其与实验的相关性,并详细记录,并注明该病例是否继续进行试验等情况。

3 结果

3.1 两组创面愈合情况比较 两组治疗后创面分泌物评分均较治疗前显著减少(P<0.05),且观察组减少程度显著大于对照组(P<0.05)。术后14周,观察组和对照组分别有1例及2 例患者未拆线,有7例及14例瘘管未愈合;观察组拆线时间及瘘管愈合时间显著少于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1、表2。

表1 两组创面分泌物评分比较

表2 两组拆线时间、瘘管愈合时间比较

3.2 两组治疗前后炎症因子水平比较 两组治疗后TNF-α、IL-6、IL-12、IL-23水平均较治疗前显著降低(P<0.05),且观察组降低程度较对照组更为显著(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后炎症因子水平比较

3.3 两组临床疗效比较 两组临床疗效比较,差异有统计学意义(P<0.05),观察组临床疗效优于对照组。见表4。

表4 两组临床疗效比较

3.4 两组不良反应情况比较 两组患者治疗过程中生命体征、血常规、肝肾功能、凝血功能、电解质等均未发现明显异常。对照组有1例患者在输注英夫利昔单抗过程中出现轻微头晕、恶心症状,予以降低输注速率后好转,未影响治疗。观察组有1例患者输注英夫利昔单抗出现乏力、困倦症状,后自行缓解,2例患者灌肠后出现轻微腹部不适、肛门疼痛,对症处理后缓解,均未影响治疗。两组的不良反应发生率(3.33%vs10%)相比较,差异无统计学意义(χ2=0.268,P=0.605)。

4 讨论

CD肛瘘需要多学科综合治疗,挂线手术引流后手术创面如何尽快愈合,如何尽早拆除挂线,闭合瘘管,并长期维持瘘管的闭合是目前肛肠外科临床诊治迫切需要解决的问题。挂线引流手术能够保留肛门括约肌的完整性,已经成为CD肛瘘的首选手术方式,此种术式使瘘管引流通畅,从而限制了脓肿的形成。在充分挂线引流瘘管后,采用英夫利昔单抗治疗CD肛瘘是目前国内外指南共识推荐的疗法[7,12]。CD是与免疫功能密切相关的肠道疾病,CD肛瘘能否被成功治疗与肠道、瘘管内口及瘘管炎症反应密切相关,瘘管内口肠道黏膜的慢性透壁性炎症使得瘘管的分泌物、炎症反应持续存在无法消退,因此,为了减轻瘘管炎症反应,中医外治法已经被广泛应用于CD肛瘘的治疗。有研究[4]报道,采用中药熏洗坐浴及灌肠疗法治疗CD肛瘘,具有缓解疼痛、敛创生肌、抗炎修复等疗效,但具体机制尚不明确。有研究[13]表明,炎症细胞因子参与了肛瘘的发展和持续,创面愈合与炎症因子密切相关。分子生物学研究[14]表明,CD肛瘘患者的瘘管和内口相较于非CD肛瘘而言,其存在大量的巨噬细胞和淋巴细胞浸润。在CD的疾病发展过程中,IL-6激活了核因子-κB通路,使得上皮细胞的通透性增加,从而使肠黏膜微循环发生障碍[15]。与非CD腺源性肛瘘相比较,直肠内口及瘘管内IL-6含量有所增加(与直肠黏膜相比)[16],IL-12含量显著升高[17]。沿瘘管局部注射抗TNF-α单抗被证实是治疗CD肛瘘有效且安全的方法[18]。IL-23是炎症因子的一种,其作用于记忆T细胞,可以促使Th17细胞分泌IL-17,IL-17进一步诱导IL-6、TNF的表达,这些炎症因子又可促进IL-23的表达,形成了对肠道黏膜损伤的恶性循环[19]。因此,笔者在本研究中通过检测瘘管及内口肠黏膜TNF-α、IL-6、IL-12、IL-23的水平变化情况,以期进一步评估治疗药物的效果及可能的作用机制。

吴门医派起源于苏州,叶天士为吴门医派的代表人物[20],他创立了温病学说并完善了络病理论,发扬了“通络法”,对后世疾病治疗产生了深远影响。中医学中没有与CD对应的疾病名称,近现代医家多将其归属于“腹痛”“泄泻”“便血”“肠痈”等范畴,但是缺乏对CD肛瘘核心病机的论述。本研究所纳入的CD肛瘘患者为湿热蕴结证,肛周手术部位受“金刃所伤”,局部气血不畅,形成瘀血,所以伤口局部以湿热、热毒、血瘀等浊邪为主。笔者团队在长期治疗CD肛瘘的过程中,运用吴门医派络病理论,总结出CD肛瘘的核心病机为“湿、热、瘀、毒”,治以清热利湿、通络化瘀解毒为主,运用解毒通络方坐浴联合黄葵敛肠汤灌肠来治疗此病。

前期研究[5]表明,解毒通络方中黄柏、鱼腥草及紫花地丁清热利湿、解毒通络,能够有效控制肠道炎症反应,苦参清热燥湿、收涩止痒,络石藤和防风具有祛风通络止痛的疗效。丝瓜络、鸡血藤祛瘀通络、敛疮生肌,有效缩短拆线时间,提高CD肛瘘治愈率。动物实验研究[21]表明,黄葵敛肠汤通过调节IL-6/STAT3通路和IL-23/IL-17炎症轴改善溃疡性结肠炎模型小鼠的肠道炎症反应。黄葵敛肠汤中,黄蜀葵花清利湿热、消肿解毒,具有较好的抗炎、抗纤维化作用,能使三硝基苯磺酸诱导的溃疡性结肠炎模型小鼠TNF-α及γ干扰素水平显著降低,从而控制肠道的炎症反应,改善症状[22]。地锦草、凤尾草、紫草、茜草合用清热解毒、利湿、凉血止血化瘀,地锦草、紫草及茜草均具有明显的抗炎及调节免疫功能的作用,且研究[23]显示凤尾草的提取物具有明显的抗炎及抑菌作用。五倍子涩肠止泻、收湿敛疮,具有止泻、抗炎、镇痛的功效。诸药合用能够起到清热利湿、化瘀解毒、凉血止血之功效。

本研究结果显示,治疗后观察组的拆线时间及瘘管愈合时间短于对照组,创面分泌物评分低于对照组,临床疗效优于对照组,表明解毒通络方坐浴联合黄葵敛肠汤灌肠治疗CD肛瘘疗效显著。并且治疗14周后,观察组炎症因子水平明显低于对照组,提示此治疗方法作用机制可能与降低瘘管及肠黏膜炎症因子水平有关。