益脑康胶囊联合盐酸多奈哌齐片对卒中后认知障碍患者的疗效研究

陈岱宜，廖惠娟，严浩荣，刘启亮，梁荣坚，孙景波，2（.广州中医药大学第二临床医学院，广东广州 50006；2. 广州中医药大学第二附属医院省部共建中医湿证国家重点实验室，广东广州 5020）

卒中后认知障碍（post-stroke cognitive impairment，PSCI）是继发于卒中后并持续到6 个月时仍存在的认知损害，包括了从卒中后认知障碍非痴呆阶段到卒中后痴呆的不同程度的认知损害，主要表现为记忆力、语言能力、注意力等功能的减退。据统计，80.97%的脑卒中患者会在脑卒中后出现认知功能障碍[1-2]。盐酸多奈哌齐能有效抑制大脑乙酰胆碱酯酶，增加胆碱能神经传递的突触间隙处的乙酰胆碱，改善患者认知功能[3]。益脑康胶囊为广东省中医院院内制剂，由天麻、胆南星、全蝎等药物组成，具有豁痰息风开窍、益气活血通脉的作用，可促进大脑神经功能恢复[4]。目前益脑康胶囊联合西医常规疗法治疗PSCI 疗效的临床循证医学证据仍较少，因此，本研究拟探讨益脑康胶囊联合盐酸多奈哌齐对PSCI患者的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究已获得广东省中医院伦理委员会审核批准（伦理批件号：BF2018-184-01）。研究设计：本研究采用随机对照试验方法。盲法实施：由未参加本研究且不清楚分组情况的研究人员进行量表评定。样本量计算：对照药盐酸多奈哌齐片使用6 个月后对患者MoCA评分的有效率为62.5%[5]，根据前期临床使用经验，预估试验组有效率为87.5%，设α=0.05，1-β=80%，按照试验组∶对照组=1∶1 的比例，每组需入组44 人，考虑研究过程中的失访、脱落（按20%计算脱失率），所需样本量为110例。本研究共纳入2019年6月～2022年2月在广东省中医院脑病专科记忆门诊诊断为PSCI 的受试者110 例，按照随机数字表法随机分为试验组55 例和对照组55 例。研究期间，试验组患者因无法联系脱落2例，未按照研究方案规定服药剔除2 例，完成51 例；对照组患者因无法联系脱落1例，未按照研究方案规定服药剔除4例，完成50例。

1.2 纳入标准①符合中国卒中学会卒中后认知障碍管理专家委员会制订的《卒中后认知障碍管理专家共识》2017版PSCI诊断标准[6]，即认知障碍发生于出血性卒中事件或缺血性卒中事件6个月以内，包括卒中事件引起的认知障碍及痴呆等脑退行性病变在卒中后6个月以内发生的认知障碍；②年龄50 ～ 90岁，男女不限；③视听良好，能自由活动，或者借助于助行器自由活动；④病情稳定，能够配合完成病史采集、相关量表评定，蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）量表评分≤26分；⑤受试者自愿或监护人员自愿加入本研究并签署知情同意书。

1.3 排除标准①患有其他重度精神系统疾病者（如抑郁症等），汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）≥24 分；②其他神经系统疾病引起的认知功能减退；③有严重的合并症，例如严重的肝肾功能不全或严重的心力衰竭等疾病；④使用可能影响认知功能的其他药物或疗法；⑤不配合本研究方案者；⑥符合试验药物的禁忌症或对试验药物过敏者；⑦近1个月内加入其他临床研究者。

1.4 剔除标准①依从性差，从未使用本研究用药，或有其他严重违背研究方案者；②纳入研究后发现不符合纳入标准者或符合排除标准者。

1.5 脱落标准①在研究过程中发生了某些合并症、并发或特殊生理、病理变化，不适宜或不能配合继续研究者；②出现严重副作用或者严重不良事件者；③不愿意继续进行临床研究者。

1.6 治疗方法两组均予常规脑卒中二级预防处理，包括控制高血压、降血脂、降血糖、抗血小板聚集、治疗冠心病及健康宣教等。对照组予患者盐酸多奈哌齐片（批准号：国药准字H20050978），每次5 mg，每日1次，于晚上睡觉前服用；若患者夜间服用出现失眠等不适症状，可改至日间服用。1个月后药量加到每次10 mg，每日1 次。如果受试者不能耐受10 mg，可调回5 mg，或者停用2周，然后再重复5 mg 做初始剂量，使用4 周后第2 次加量到10 mg；第2次加量到10 mg不能耐受，退回5 mg或停药者视为研究中止。试验组患者在对照组治疗方案基础上予益脑康胶囊（广东省中医院院内制剂，主要由天麻、胆南星、全蝎组成，批准号：粤药准字Z20071033，规格为每粒0.3 g），每日3 次，每次3 粒，饭后服。两组患者的治疗时间均为6个月。

1.7 依从性评价研究人员每月1次采取电话或短信提醒患者前往医院复诊开药。在随访期间，要求患者本人或其主要照料者需如实报告患者实际用药情况。

1.8 疗效评定方法两组患者在治疗前和治疗6个月后进行认知功能、日常生活能力和脑白质病变程度的评定，分别采用MoCA量表评定患者认知功能，日常生活能力（Activity of Daily Living，ADL）量表评定患者日常生活能力，脑白质病变严重程度的视觉评分（Fazekas）量表评定患者脑白质病变情况。所有量表均由2名经过培训、未参加本试验且不清楚具体分组情况的研究人员分别进行评定，当出现结果不一致时由1名主治级别以上专科医生最终确定。

1.8.1MoCA 评分 MoCA 被推荐用于PSCI 患者认知功能的评估，包括视空间与执行功能、命名能力、记忆力、注意力、语言能力、抽象能力、延迟回忆功能、时间和地点定向8个方面。如果受教育年限≤12年者在测定分数基础上加1分，以校正文化程度的偏倚。总分为30 分，得分越低，表示认知功能损伤程度越大[7-8]。

1.8.2ADL 评分 ADL 通过询问被评估者关于其日常生活活动的情况，例如穿衣、洗脸、刷牙、吃饭、上厕所等情况评估患者日常生活能力，计算患者完成情况得分。自己可以做记1 分，有些困难记2 分，需要帮助记3 分，根本没法做记4 分。总分为80 分，得分越高，表示完成日常任务的能力越差[9]。

1.8.3Fazekas 评分 主要依照MRI 扫描结果中T2 加权像轴位评定患者脑白质病变情况。评定时，分别对脑室旁及深部白质进行评分，两者相加的分数为最终总分。具体评分方法：脑室旁脑白质高信号评分：无病变或仅一点高信号记0分；高信号成帽状或铅笔线样薄层病变记1 分；高信号连接成圆环状记2 分；不规则高信号，延伸入深部白质记3分。深部白质评分：无病变或仅一点高信号记0分；成点状记1分；开始融合记2分；大片状融合记3分[10]。

1.9 不良反应观察治疗期间严密监测患者不良反应发生情况。若患者出现不良反应事件，应对症处理，必要时立刻停药，终止试验。

1.10 统计学分析采用GraphPad Prisim（8.3.0版本）软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以“均数± 标准差”（±s）表示，组间比较采用成组设计的t检验，组内比较采用配对样本t检验。不符合正态分布计量资料组间比较采用成组设计的秩和检验（Mann-WhineyU检验），组内比较采用Wilcoxon符号秩和检验。计数资料采用例数及百分比表示，组间比较采用χ2检验。设置双侧检验水准α=0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较两组患者年龄、性别、受教育程度、高血压、高血糖、高血脂、睡眠障碍、冠心病等基线比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组卒中后认知障碍患者的基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between two groups of patients with cognitive impairment after stroke

2.2 两组患者治疗前后认知功能评分比较两组患者治疗前MoCA总分及各项评分差异无显著性意义（P＞0.05）。治疗6 个月后，试验组除命名评分及抽象评分较治疗前差异无统计学意义（P＞0.05）外，其余各项评分及总分均较治疗前明显提高（P＜0.05）；对照组除命名评分及抽象评分较治疗前差异无统计学意义（P＞0.05）外，其余各项评分及总分均较治疗前明显提高（P＜0.05）。试验组MoCA 总分及其分项视空间与执行功能、注意力、延迟回忆评分改善程度均优于对照组（P＜0.05），其余分项评分改善程度差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组卒中后认知障碍患者治疗前后蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分比较（±s，分）Table 2 Comparison of Montreal Cognitive Assessment（MoCA）scores between two groups of patients with post-stroke cognitive impairment before and after treatment（±s，scores）

表2 两组卒中后认知障碍患者治疗前后蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分比较（±s，分）Table 2 Comparison of Montreal Cognitive Assessment（MoCA）scores between two groups of patients with post-stroke cognitive impairment before and after treatment（±s，scores）

注：与治疗前相比，*P＜0.05；与对照组相比，△P＜0.05

对照组（50 例）1.80±1.34 1.98±1.32*1.70±0.97 1.74±0.94 0.56±0.61 0.76±0.62*3.28±1.84 3.58±1.70*0.56±0.67 0.58±0.67 0.94±1.02 1.20±1.34*3.70±1.63 4.00±1.78*12.54±5.84 13.84±6.09*观察指标视空间与执行能力命名语言能力注意力抽象延迟回忆定向力总分时间治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后试验组（51 例）2.08±1.34 2.59±1.37*△1.65±1.02 1.63±1.00 0.78±0.70 1.02±0.73*3.65±1.82 4.37±1.48*△0.61±0.70 0.63±0.69 1.22±1.32 1.94±1.64*△4.00±1.83 4.37±1.54*13.98±6.52 16.55±6.58*△

2.3 两组患者治疗前后ADL 评分比较两组患者治疗前ADL评分差异无显著性意义（P＞0.05）。治疗6个月后，两组患者的日常生活能力评分均较治疗前降低（P＜0.05），试验组改善程度优于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组卒中后认知障碍患者治疗前后日常生活能力（ADL）评分比较（±s，分）Table 3 Comparison of activity of daily living（ADL） scores between two groups of patients with post- stroke cognitive impairment before and after treatment（±s，scores）

表3 两组卒中后认知障碍患者治疗前后日常生活能力（ADL）评分比较（±s，分）Table 3 Comparison of activity of daily living（ADL） scores between two groups of patients with post- stroke cognitive impairment before and after treatment（±s，scores）

注：与治疗前相比，*P＜0.05；与对照组相比，△P＜0.05

对照组25.82±5.56 25.30±5.26*时间治疗前治疗后例数/例51 50试验组25.06±4.26 23.55±3.28*△

2.4 两组治疗前后Fazekas 评分比较见表4。两组患者治疗前Fazekas 评分差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗6 个月后，试验组患者的Fazekas评分较治疗前差异无统计学意义（P＞0.05），而对照组患者的Fazekas评分较治疗前提高（P＜0.05）；试验组延缓脑白质病变作用优于对照组（P＜0.05）。

表4 两组卒中后认知障碍患者治疗前后脑白质病变严重程度的视觉评分（Fazekas）比较（±s，分）Table 4 Comparison of Fazekas scores of cerebral white matter lesion between two groups of patients with post-stroke cognitive impairment before and after treatment（±s，scores）

表4 两组卒中后认知障碍患者治疗前后脑白质病变严重程度的视觉评分（Fazekas）比较（±s，分）Table 4 Comparison of Fazekas scores of cerebral white matter lesion between two groups of patients with post-stroke cognitive impairment before and after treatment（±s，scores）

注：与治疗前相比，*P＜0.05；与对照组相比，△P＜0.05

对照组3.30±1.79 3.66±1.66*时间治疗前治疗后例数/例51 50试验组2.92±1.55 2.94±1.61△

2.5 不良反应发生情况及安全性试验组及对照组各有1例患者出现失眠。嘱发生失眠患者将盐酸多奈哌齐片服药时间改至早晨服用后，患者失眠症状消失，且未出现其他不良反应。

3 讨论

目前，我国是全球范围内卒中终身风险最高和疾病负担最重的国家[2]。脑卒中发生后，患者常出现脑白质病变等脑小血管病理性改变，影响患者大脑网络，损伤患者的注意力、记忆力等认知域的功能[11]。据统计，卒中患者伴有脑白质病变的认知障碍发生率可增加至2.3 倍[12]。因此，改善卒中患者认知功能，保护脑白质具有重要意义。

PSCI 是继发于中风事件后的认知功能异常，属于中医学“中风病”“呆病”等范畴。目前“虚、痰、瘀”病机在中风病及中风后痴呆中的作用已获得业界公认[13]，其中痰浊病机常影响患者注意力及延迟回忆能力等认知亚域，气虚病机常影响患者视空间与执行功能认知亚域[14-15]，故辨证施治时多从“虚、痰、瘀”的病机入手[13]。益脑康胶囊是全国名中医刘茂才教授研制的临床经验方，为广东省中医的院内制剂，用于治疗中风及中风后遗症。本研究通过MoCA 认知评分发现PSCI 患者存在视空间与执行能力、语言能力、注意力及延迟回忆能力等障碍，与Salvalaggio 等[16]的研究一致。本研究显示，对PSCI患者进行6个月干预后，试验组认知功能评分高于对照组，且改善程度优于对照组，尤其是在改善视空间与执行功能、注意力和延迟回忆方面，说明两药联合应用效果优于盐酸多奈哌齐单独使用。

益脑康胶囊中天麻熄风通脉，胆南星化痰去浊，全蝎搜风通络，既解中风之基础病机，引药上达巅顶，开窍化浊通络，又有活血理气之功，外加补益气血之力，补而不留邪气，全方共奏豁痰熄风开窍、益气活血通脉之效。在盐酸多奈哌齐片治疗基础上增加益脑康胶囊治疗，可以有效针对患者脑卒中后出现的认知功能改变的病机，通过豁痰熄风开窍、益气活血通脉的治法改善患者认知功能，并提高患者视空间与执行功能、注意力及延迟回忆能力。前期基础研究[17-20]显示，益脑康胶囊能降低急性缺血中风（AIS）大鼠脑组织中炎症指标如血液细胞间黏附分子1（ICAM-1），调控血管内皮细胞指标包括血清一氧化氮（NO），血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍化生长因子BB（PDGF-BB）等，且上调血脑屏障超微结构及通透性指标-紧密连接的附着蛋白（ZO-1）的表达，通过保护血管内皮、抑制炎症反应、降低血脑屏障通透性等机制显著改善大脑功能。两组患者治疗前后MoCA评分命名、语言能力及抽象亚域得分未见显著性差异，这与宋达等[21]的研究结果相似。该研究选择了具备自主交流能力的患者，在命名、语言和抽象方面，两组患者的改善效果均不明显，组间比较也未见明显差异。

本研究发现，治疗后两组患者日常生活能力均较治疗前提高，与课题前期研究结果[22]一致。本结果还进一步显示试验组治疗后ADL 评分水平低于对照组，首次证明两药联合治疗对患者日常生活能力改善效果优于西药单药治疗。

脑白质病变是指大脑中枢神经系统中白质部位的髓鞘组织发生病变，脑卒中、脑白质病变及神经退行性疾病三者常协同导致炎症反应、血脑屏障渗漏、髓鞘分解、胶质细胞损伤、血管内皮损伤等[11]。本研究发现，治疗后试验组患者Fazekas 评分水平低于对照组，且病变进展较对照组缓慢，表明联合用药能有效减缓PSCI 患者脑白质病变进展。有研究[23]发现，天麻是治疗缺血性脑白质病处方的核心中药，全蝎和胆南星又是常用配伍药物。药理研究[24-25]显示，天麻素能改善脑神经功能，保护纹状体髓鞘和神经纤维，减少血脑屏障通透性，并抑制小胶质细胞介导的神经炎症反应；胆南星能改善海马神经元细胞形态学变化，抑制IL-1、IL-6 及TNF-α 等促炎细胞因子的产生及促炎细胞因子的mRNA 和蛋白质表达，从而达到抗炎作用[26-28]；全蝎能抑制N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）-丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，发挥抗炎、抗神经兴奋毒性的作用，并保护血管内皮细胞，改善脑循环，抑制动脉粥样硬化，增加脑部血氧供应，起到恢复脑神经细胞功能的作用[29-31]。可见益脑康胶囊中活性成分针对血管内皮损伤、血脑屏障受损、炎症等多个病理环节均具有调控作用，从而对脑白质病变起到延缓的效果。但与既往研究[32]相类似，本研究显示两药联用尚未能逆转脑白质病变。有学者[29]认为，脑白质发展至融合性病变时不可逆转。而本研究中两组患者的脑白质病变程度多以中重度为主，其中大多数患者脑白质已出现融合性病变，故本研究药物未能逆转这些病变；另外，有研究[33]指出，采用Fazekas 量表评定患者脑白质病变仅能从视觉上感知脑白质改变，未能精准发现视觉上不明显的脑白质病变。为了进一步研究药物是否对这部分白质起逆转作用，后续应引入更合适的方法开展研究。

本研究中两组均有1 例患者出现失眠的不良事件，但当失眠患者将盐酸多奈哌齐片改为早晨服用后，失眠症状消失，并且未出现其他不良反应。基于这些初步观察结果，我们推测失眠可能与盐酸多奈哌齐片的使用有关。故认为目前尚未发现与益脑康胶囊相关的不良反应。

综上所述，在盐酸多奈哌齐片的基础上联合益脑康胶囊治疗能改善PSCI 患者的认知功能，提高患者日常生活能力，并延缓患者脑白质病变的进展。但本研究也存在样本量较少、随访时间短、仅依靠Fazekas 量表的视觉评定方法评定脑白质改变等不足，后期将通过扩大样本量及研究范围，延长随访时间，以评估联合用药的远期疗效，并采用更合适的技术评估益脑康胶囊对脑白质病变的作用。