岛叶低级别胶质瘤术后癫痫的预后分析

史攀杰 王永恒 韩英杰 赵建华 韩志光 韩莹

岛叶胶质瘤是原发于岛叶,并可能累及邻近额颞叶及深部基底节区的一类胶质瘤。岛叶胶质瘤以低级别为主,癫痫是其最常见的首发症状,但国内对于此类肿瘤手术后癫痫发作的缓解情况以及控制因素的研究和报道较少。癫痫发作使病人的生活质量显著降低,了解手术对岛叶胶质瘤切除术后癫痫发作的影响,明确癫痫发作的控制因素,对这部分病人的治疗具有重要的意义。本研究基于中国脑胶质瘤基因组图谱计划(CGGA)数据库的生物信息,分析伴有术前癫痫发作症状的岛叶低级别胶质瘤手术病人的临床资料、癫痫缓解及术后生存随访情况,探讨术后癫痫发作的控制率及预测因子,评估癫痫发作与预后的关系。

对象与方法

一、对象

2008年7月～2014年6月120例伴有术前癫痫发作症状的岛叶低级别胶质瘤手术病人120例,男74例,女46例;平均年龄为39.7岁(19～66岁)。纳入标准:(1)年龄>16岁;(2)临床资料及影像学资料完整,术前有癫痫病史或相关症状;(3)肿瘤主体位于岛叶;(4)病理学诊断为胶质细胞瘤(WHO Ⅱ级)。排除标准:术前和术后癫痫发作记录不足以及随访<12个月;未行手术治疗或仅行活组织检查术。

二、方法

1.术前临床资料:记录术前KPS评分、癫痫发作特征和MRI检查结果。术前癫痫发作的类型包括单纯局灶性,局灶性伴有认知障碍和全身性发作。采用两种分型方法对岛叶胶质瘤进行分型。根据Yasargil对边缘系统及旁边缘系统肿瘤按生长方式将本组肿瘤分为4组,3A型为局限于岛叶或其一部分的肿瘤,3B型为累及岛叶和相应岛盖部的肿瘤;5A型为除岛叶岛盖外,还累及一个或两个旁边缘系统(额眶回/颞极)的肿瘤,5B型为5A型基础上,肿瘤又累及部分边缘系统结构[1]。根据岛叶胶质瘤是否累及壳核,将本组肿瘤分为累及壳核和未累及壳核两组[2]。术前和术后72小时分别对病人行头颅MRI扫描,包括T1加权成像(T1WI)、T2加权成像(T2WI)及T1加权增强成像。由2名医生进行诊断。通过比较手术前、后肿瘤体积判断肿瘤切除程度(EOR),分为全部切除组、近全切除组和部分切除组(分别为≥90%、89%～70%、<70%)。

2.术后癫痫预后评估:所有病人均行开颅肿瘤切除术,术后均继续常规给予抗癫痫(AED)治疗。随访记录术后1年癫痫发作控制的相关信息,长期随访病人的无进展生存期(progression free survival,PFS)和总生存期(overall survival,OS)。使用Engel癫痫发作分级对病人进行癫痫发作控制评估:Ⅰ级,无癫痫发作或仅先兆发作;Ⅱ级,罕见癫痫发作,≤3次/年;Ⅲ级,有意义的癫痫发作改善,发作减少≥75%;Ⅳ级,没有癫痫发作改善或恶化,发作减少<75%。

三、统计学方法采用SPSS 26软件对数据进行分析。将病人分为无癫痫发作(Engel Ⅰ级)和有癫痫发作(Engel Ⅱ～Ⅳ级)两组,采用χ2检验对各因素进行单因素分析,采用Logistic回归分析进行多因素分析。采用Kaplan-Meier曲线分析术后癫痫控制情况对病人PFS和OS的影响。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1.临床病理特征:根据术前癫痫发作的表现,归结为单纯局灶性发作癫痫36例(30.0%),局灶性癫痫伴有不同程度的认知障碍53例(44.2%),全身性发作31例(25.8%)。经手术治疗后随访,72例(60.0%)病人癫痫症状得到了完全改善(Engel Ⅰ级),33例(27.5%)得到了显著的改善(Engel Ⅱ级),11例(9.2%)得到了有意义的改善(Engel Ⅲ级),无改善或恶化(Engel Ⅳ级)者4例(3.3%)。肿瘤平均体积为93.7 cm3,中位体积为79.7 cm3(范围为18.8～287.4 cm3)。共有100例病人获得了肿瘤IDH1分子标志信息,术前KPS评分、肿瘤侧别、病理类型、切除程度、Yasargil分型、壳核分型等特征信息见表1。

2.癫痫术后发作的影响因素分析:术后癫痫发作的结果根据Engel分级分为完全无癫痫发作组(Engel Ⅰ级)和残余癫痫发作组(Engel Ⅱ～Ⅳ级)。术后1年随访,72例病人无癫痫发作,48例有癫痫发作。由于Yasargil分型的分组较多,单因素组间比较显示5B型肿瘤相对于其他型肿瘤是不利于癫痫控制的亚型(表1)。多因素Logistic回归分析显示,较大的肿瘤切除程度、未累及壳核、IDH1突变是癫痫术后控制的有利因素。见表2。

3.癫痫术后发作对病人预后的影响:120例病人中,87例病人获得了随访数据。未出现终点事件病人的平均随访时间为(1 769.0±857.9)天。Kaplan-Meier法生存分析结果显示,癫痫发作的改善既是PFS的有利预后因素(P<0.001),也是OS的有利预后因素(P<0.001)。见图1。

讨论

岛叶是胶质瘤的好发部位[3],癫痫是其最常见最重要的临床症状[4],有效的改善和控制癫痫症状,改善生存质量,对于岛叶胶质瘤的治疗至关重要。岛叶癫痫发作形式不同于临床常见癫痫,常常在发作时意识未完全丧失,但可伴有不同程度的认知障碍,发作前先兆症状相对普遍,可表现为上腹部异常的感觉、焦虑和恐惧感,以及嗅觉、味觉、听觉和视觉障碍。

有研究表明,手术切除程度是岛叶胶质瘤重要的独立预后因素[5-6],切除程度对术后癫痫缓解的研究较少。Ius等[7]研究了52例岛叶低级别胶质瘤病人影响癫痫预后的因素,术后癫痫完全缓解占67.31%,癫痫控制理想者主要见于EOR>90%和术前MRI T2与T1WI肿瘤体积差异<30 cm3的病例。Wang等[8]研究了109例岛叶全级别胶质瘤的癫痫预后特征,手术后1年有74例病人没有癫痫发作,多因素分析显示更大程度的切除是癫痫缓解的重要预测指标。本组的研究中,癫痫的术后完全缓解率与前述两组相近,肿瘤切除程度同样是影响癫痫预后的重要因素。研究结果表明,以安全的方式最大程度地切除肿瘤可以显著改善癫痫发作症状进而改善生活质量。

表1 120例病人病理特征(例,%)

表2 岛叶低级别胶质瘤癫痫不良预后的多因素Logistic回归分析

图1 癫痫术后改善状况因素的生存曲线

由于岛叶胶质瘤特殊的生物学特性,对岛叶胶质瘤进行临床分型,有助于更为细致和全面地描述病变的临床特点及预后特征,进而指导个体化治疗。王永恒等[9]综述了岛叶胶质瘤的分型研究,归纳了基于生长侵袭过程和基于位置毗邻关系的八种分型方法。其中Yasargil分型[10]是最早提出的且最为经典的关于边缘/旁边缘系统-岛叶肿瘤的分型方法。有学者提出一种新的分型方法——壳核分型[2],是首个与生存预后相关的岛叶低级别胶质瘤分型方法。依据这种分型方法,未累及壳核的岛叶胶质瘤在预后上明显优于累及壳核的肿瘤。在本组研究中,未累及壳核组肿瘤在术后的癫痫改善方面也明显优于累及壳核组。这可能是由于累及壳核组肿瘤在生物学特征上具有更强的侵袭能力[11],难以实现更大的手术切除程度,术后遗留神经功能障碍的风险大[2]。在Yasargil分型中,5B型肿瘤,即包括岛叶、岛盖、额眶回/颞极并累及部分边缘系统结构的肿瘤,相较其他组肿瘤具有不良的癫痫改善。5B型肿瘤累及范围广,肿瘤体积大,并涉及重要的神经功能结构,往往术前KPS评分低、难以全切除。外科手术在切除岛叶区胶质瘤技术上仍有许多挑战,术前精准定位,在术中精准保护重要功能区结构并安全切除肿瘤至关重要[12]。

岛叶胶质瘤作为一个特殊的亚型,具有更长的临床过程,表现为较长的OS和PFS周期。这种差异性的原因尚不明确,岛叶特殊的微环境、共同的组织病理学特点,或者二者的联合可能导致了这种临床行为[5]。先前的许多研究报道了岛叶胶质瘤的预后因素,主要因素包括切除程度、年龄、病理级别、位置、术前KPS评分、IDH1突变等[2,6]。在本组病例的生存分析中,术后1年内癫痫的缓解程度与预后相关。我们认为,癫痫控制不良及复发,不但与肿瘤残留相关,而且预示着肿瘤的进展,当病人复发癫痫发作时,应尽早进行影像学复查以发现早期肿瘤复发。

本研究回顾性的纳入了临床中最重要、最普遍的一部分影响因素进行多因素分析,但影响癫痫控制的因素不仅限于这些。如抗癫痫治疗策略以及个体化的差异对癫痫的改善仍有较大的影响。因此,前瞻性的纳入更多的影响因素,有助于更加精确地描述癫痫控制和预后的危险因素。