利那洛肽联合聚乙二醇电解质散在肠道准备中的有效性及安全性meta分析

谢沁松,刘露路,王 珏,郑 艳,古 赛

(重庆医科大学附属第一医院消化内科,重庆 400016)

随着消化内镜技术的快速发展,结肠镜检查被广泛运用于各类肠道疾病的筛查、诊断和治疗,高质量的肠道准备是结直肠病变准确诊断的基础。不充分的肠道准备可导致结肠镜检查操作难度增加、病变漏诊、检查不完全及其他并发症[1-2]。聚乙二醇(PEG)电解质散是目前国内外应用最普遍的一类肠道清洁剂,其是一种容积性泻剂,对肠道的吸收和分泌功能无明显影响,不易引起水电解质紊乱[3-4]。目前,国内大多数医疗机构采用《中国消化内镜诊疗相关肠道准备指南(2019,上海)》[5]推荐的3 L PEG分次口服肠道准备方案。然而3 L PEG分次口服方案使用的药物剂量较高,部分患者因无法耐受不良反应而导致肠道准备失败。利那洛肽是一种选择性鸟苷酸环化酶-C(GC-C)激动剂,利那洛肽及其活性代谢产物可与小肠上皮细胞表面的 GC-C 受体结合,从而提高细胞内外环磷酸鸟苷(cGMP)水平,细胞内cGMP水平增高可促进肠上皮细胞分泌碳酸氢盐和氯离子进入肠腔,促使小肠液分泌增多和肠道蠕动加快,从而增加排便频率;同时细胞外cGMP的增加可降低痛觉神经活性,改善腹痛等症状[6-8]。近年来有部分研究将利那洛肽用于肠道准备,发现利那洛肽联合PEG在达到肠道清洁效果的同时可减少PEG的剂量,且患者的胃肠道不良反应发生率更低[9-10]。本研究通过meta分析利那洛肽联合PEG在肠道准备中的有效性和安全性,为临床应用推广提供依据。

1 资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1研究类型 已发表的随机对照试验(RCT)及队列研究,文种限制为中文、英文。

1.1.2研究对象 需接受结肠镜检查或治疗而行肠道准备的患者。

1.1.3干预措施 试验组为利那洛肽联合PEG,对照组为单用PEG。

1.1.4结局指标 (1)波士顿肠道准备评分量表(BBPS);(2)腺瘤检出率(ADR);(3)不良反应发生率(包括恶心、呕吐、腹胀、腹痛各自的发生率)。

1.1.5排除标准 (1)试验组和对照组使用相同剂量PEG的研究;(2)结局指标不符合的临床研究;(3)数据不全的临床研究、摘要、会议论文;(4)重复发表的文献。

1.2文献检索策略 计算机在线检索PubMed、Web of Science、the Cochrane Library、Embase、中国知网、中国生物医学文献数据库、万方、维普网数据库建库起至2023年5月有关利那洛肽联合PEG作为肠道准备方案的临床研究。中文检索词:“利那洛肽” “令泽舒”“聚乙二醇”“聚乙二醇电解质散”“肠道准备”“肠道清洁”“结肠镜”等;英文检索词:“Linaclotide”“Linzess”“bowel preparation”“polyethylene glycol”“PEG”“colonoscopy”等。

1.3文献筛选与资料提取 检索结果通过EndNoteX9软件进行自动去重,再由2名研究者独立筛选文献、提取数据,过程中如有分歧,则由第3位研究者决定是否纳入。数据提取内容包括文献题目、第一作者、发表年份、研究类型、样本量、干预措施、结局指标等资料。

1.4纳入文献的质量评价 由2名研究者使用 Cochrane偏倚风险工具(用于RCT)和Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表工具(用于非RCT)进行文献质量评价。

1.5统计学处理 应用RevMan5.4统计软件进行meta分析。连续型变量采用加权均数差(WMD)为效应分析统计量,二分类变量采用相对危险度(RR)为效应分析统计量,各效应量均提供其95%可信区间(95%CI)。运用χ2检验评估各研究间异质性,若各研究间无统计学异质性(I2<50%,P>0.10),采用固定效应模型进行分析;若各研究间存在显著统计学异质性(I2>50%,P<0.10),则采用随机效应模型,必要时运用敏感性分析或亚组分析等方法寻找异质性来源。采用漏斗图评估发表偏倚。

2 结 果

2.1文献检索结果与纳入研究的基本特征 初检共获得相关文献169篇,根据纳入与排除标准,最终纳入11篇文献[10-20],包括10项RCTs,1项回顾性研究;共计2 381例患者,其中试验组1 193例,对照组1 188例。文献检索流程见图1。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

图1 文献筛选流程图

2.2纳入文献质量评价结果 11项研究中,10项研究为RCTs[10-16,18-20],其偏倚风险基本特征见图2、3,1项为回顾性队列研究[17],NOS评分为7分,可纳入meta分析。

图2 偏倚风险条形图

图3 偏倚风险总图

2.3Meta分析结果

2.3.1BBPS 11项研究报道了BBPS[10-20],有1项研究无法获取效应量的均值及标准差[12],故有10项研究纳入分析。各研究间无统计学异质性(I2=0%,P=0.51),采用固定效应模型进行meta分析,结果显示,2组患者BBPS比较,差异无统计学意义(MD=-0.02,95%CI-0.10～0.07,P=0.69),见表2。有4项研究报道了便秘人群的BBPS结果[10,13,16,20],各研究间无统计学异质性(I2=0%,P=0.96),2组患者BBPS比较,差异无统计学意义(MD=-0.08,95%CI-0.26～0.10,P=0.38)。见表2。

表2 meta分析结果

2.3.2ADR 4项研究报道了ADR[10-12,14],各研究间无统计学异质性(I2=0%,P=0.80),采用固定效应模型进行meta分析。结果显示,试验组患者与对照组患者ADR相比,差异无统计学意义(RR=0.95,95%CI0.78～1.16,P=0.61)。见表2。

2.3.3恶心发生率 7项研究报道了恶心发生率[10-13,17,19-20],各研究间无统计学异质性(I2=0%,P=0.99),采用固定效应模型进行meta分析。结果显示,试验组患者恶心发生率显著低于对照组,差异有统计学意义(RR=0.48,95%CI0.39～0.58,P<0.001)。见表2。

2.3.4腹胀发生率 6项研究报道腹胀发生率[10,12-13,17,19-20],各研究间无统计学异质性(I2=0%,P=0.63),采用固定效应模型进行meta分析。结果显示,试验组患者腹胀发生率显著低于对照组,差异有统计学意义(RR=0.46,95%CI0.33～0.63,P<0.001)。见表2。

2.3.5腹痛发生率 5项研究报道了腹痛发生率[10,12-13,17,20],各研究间无统计学异质性(I2=0%,P=0.57),采用固定效应模型进行meta分析。结果显示,试验组患者腹痛发生率显著低于对照组,差异有统计学意义(RR=0.27,95%CI0.16～0.43,P<0.001)。见表2。

2.3.6呕吐发生率 7项研究报道了呕吐发生率[10-13,17,19-20],各研究间有统计学异质性(I2=53%,P=0.05),采用随机效应模型进行meta分析。结果显示试验组患者呕吐发生率显著低于对照组,差异有统计学意义(RR=0.32,95%CI0.19～0.52,P<0.001)。见表2。

2.4发表偏倚分析结果 采用漏斗图评估纳入研究的BBPS是否存在发表偏倚,结果显示漏斗图左右基本对称,见图4。

图4 BBPS漏斗图

3 讨 论

近年来,为了提高肠道准备质量和减少不良反应的发生,国内外开展了许多关于肠道准备改良方案的临床研究。SADEGHI等[21]在2 L PEG基础上加用中草药泻剂番泻叶,证实肠道准备效果与传统高容量4 L PEG方案类似。REPICI等[22]研究显示,1 L PEG 联用抗坏血酸在肠道准备清洁度方面不劣于4 L PEG,且患者依从性更好。还有一些研究在低容量的PEG基础上联用柠檬酸盐、乳果糖、蓖麻油等药物也可达到高质量的肠道准备效果[23-26]。利那洛肽具有促肠道分泌和内脏镇痛的作用,被用于治疗成人慢性特发性便秘和便秘型肠易激综合征(IBS-C)[27]。近年来有不少研究表明,利那洛肽联用减量PEG可以达到单用常规剂量PEG相同的肠道准备效果,但在是否可以减少不良反应方面存在争议[12,14]。因此,应用循证医学的方法进一步证实利那洛肽联合PEG用于肠道准备的有效性并分析其不良反应发生情况。

本研究采用meta分析方法系统地评估了利那洛肽联合减量PEG与单独使用 PEG 相比的肠道准备效果。对2组患者BBPS进行meta分析,各研究之间无明显异质性,纳入原始文献无明显发表偏倚,利那洛肽联合减量PEG组的肠道准备质量与对照组相当,表明在肠道准备中联用利那洛肽可以减少PEG的用量,2种方案在肠道清洁度方面无明显差异。根据《结肠镜检查肠道准备专家共识意见(2023,广州)》[2],对于存在肠道准备不充分危险因素的患者,推荐3 L或4 L PEG分次剂量方案,肠道准备不充分的危险因素主要包括慢性便秘、肥胖、高龄、伴有其他疾病(糖尿病、帕金森)、应用三环类抗抑郁药物或麻醉剂等。本研究纳入文献中有4篇报道了慢性便秘患者的BBPS,2组便秘患者BBPS比较,差异无统计学意义(P>0.05),表明对于慢性便秘患者,利那洛肽联合较低剂量PEG(2 L)作为肠道准备方案可以达到单独使用较高剂量PEG(3～4 L)相似的肠道清洁效果。ADR是评估结直肠镜检查质量的重要指标,有4篇文献报道了2组患者ADR,结果显示试验组与对照组的ADR无显著差异,即在ADR方面,减少PEG用量的基础上加用利那洛肽与单用PEG组相当。

胃肠道症状是PEG最常见的不良反应,本研究分别对2组患者腹痛、恶心、腹胀、呕吐发生率进行meta分析,结果显示试验组腹痛发生率显著低于对照组,分析腹痛发生率的降低可能与利那洛肽有关。既往有研究报道,在内脏高敏状态的啮齿动物模型中,利那洛肽能减轻肠道疼痛,推测细胞外cGMP可通过调节传入纤维的活性来介导内脏镇痛[28-29]。YANG等[30]一项研究纳入839例IBS-C患者,探讨了利那洛肽治疗IBS-C的有效性及安全性,结果显示利那洛肽组治疗12周后有60%的患者腹痛、腹部不适症状明显缓解,而安慰剂组为48.8%,差异有统计学意义(P<0.05)。此外,本研究结果显示,试验组恶心、腹胀、呕吐发生率也同样显著低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),推测不良反应发生率的降低可能与PEG液体总量的减少有关,这需要进一步的研究去证实。

综上所述,利那洛肽联合PEG作为肠道准备方案不仅可减少PEG的用量,还可降低多种常见不良反应的发生率,但对于利那洛肽的使用剂量及服药时间还需要更多的RCT去探究。本研究纳入的部分文献随机分配方案不明确,无分配隐藏机制,难以确定随机化的质量和真实性;各研究用药剂量的不同和其他不可控的混杂因素也会造成数据结果的对比差异,故本研究所得结论尚需更多高质量RCT研究进一步验证。