改良版预处理方案的自体造血干细胞移植治疗急性髓系白血病3例临床观察及文献复习*

杨 嫄,敬承旺,张 颖,罗 綦,查 涵,周晓露,廖云娅,李云龙

(重庆市綦江区人民医院血液内科,重庆 401420)

急性髓系白血病(AML)是一种起病急、严重危及患者生命的血液恶性肿瘤。AML患者完全缓解(CR)后的巩固治疗包括化疗、自体造血干细胞移植(auto-HSCT)、异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)[1-2]。1976年,GORIN教授第1次将auto-HSCT应用于AML患者,并取得了成功。随着allo-HSCT被广泛应用,auto-HSCT治疗AML的临床应用逐渐减少,但《中国成人急性髓系白血病(非急性早幼粒细胞白血病)诊疗指南(2021年版)》仍然推荐auto-HSCT是低、中危AML患者首次缓解后的重要治疗手段[3-4]。与传统化疗相比,auto-HSCT可提高AML患者总生存时间(OS);与allo-HSCT相比,auto-HSCT移植相关死亡率和移植并发症发生率更低,但复发率更高。而许多研究发现,传统预处理方案也是导致AML患者auto-HSCT后复发率高的因素之一。因此,优化预处理方案可能有效降低auto-HSCT后的复发率[4-8]。本中心探索应用改良版预处理方案进行auto-HSCT巩固治疗3例AML患者,取得较好疗效,现报道如下。

1 临床资料

1.1病例资料 对2020年1月至2022年3月在本科接受改良版预处理方案的auto-HSCT成人AML患者。3例患者中男1例,女2例;年龄43～59岁。诊断标准及危险度分层参照FAB分型和世界卫生组织2016造血和淋巴组织肿瘤分类标准[9]。3例患者中2例为初治患者,1例为复发患者。所有患者均签署知情同意书,本研究经本院医学伦理委员会批准。3例患者移植前均为CR状态,骨髓微小残留病灶(MRD)均为阴性。具体病例特征见表1。

表1 3例改良版预处理方案的auto-HSCT治疗AML患者临床特征

1.2造血干细胞动员 采用大剂量化疗联合粒细胞集落刺激因子(G-CSF)动员自体干细胞。具体动员化疗方案为EA方案,即依托泊苷(100 mg/d,第1～3天)、阿糖胞苷[Ara-C,2～4 g/(m2·d),第1～3天]。待患者白细胞开始回升时予以G-CSF 5～10 μg/(kg·d)皮下注射动员造血干细胞,WBC>5×109L-1时进行外周血造血干细胞采集。3例患者均采集外周血干细胞,采集干细胞送检流式MRD均为阴性。

1.3预处理方案 3例AML患者均采用克拉屈滨(CLAD)+Ara-C+白消安(Bu)+环磷酰胺(Cy)预处理方案,具体为Bu 3.2 mg/(kg·d),第1～3天;Cy 60 mg/(kg·d),第1～2天;CLAD 10 mg/d,第1～3天;Ara-C 2 g/(m2·d),第1～3天,静脉滴注。

1.4造血重建及移植后维持治疗 粒系重建:中性粒细胞计数大于或等于0.5×109L-1,连续3 d;巨核系重建:定义为无血小板输注情况下连续 7 d Plt大于或等于20×109L-1。移植后维持治疗:(1)含FLT3-ITD 突变患者,予以索拉非尼(400 mg,每天3次)+小剂量地西他滨(10 mg/d,第1～5天)+半量阿柔比星[CAG,10 mg/d,第1～4天;Ara-C 10 mg/(m2·d),每12小时1次,第1～7天;G-CSF 200 μg/(m2·d),每12小时1次,第0～7天]方案化疗。(2)另2例患者予以小剂量地西他滨+半量CAG方案化疗。

1.5疗效评估及随访 观察有无移植相关并发症,根据《血液病诊断及疗效标准》[10]判断移植后疗效。移植后定期完善骨髓涂片、骨髓活检、流式 MRD、聚合酶链反应(PCR)以评估患者疾病状态。随访患者的OS、无疾病进展时间(PFS)。

1.6结果

1.6.1移植并发症情况 3 例患者预处理期间出现轻到中度胃肠道反应,肝功能损伤均为轻度,予以保肝、止吐、护胃等治疗后好转;3 例患者均出现发热,考虑中性粒细胞缺乏伴感染,予以抗感染治疗后好转,发热时间为 1～3 d;1例患者移植过程中出现带状疱疹,经治疗后好转。1 例患者出现输血过敏反应 1次,经抗过敏治疗后好转。移植期间3 例患者均无肾功能异常、肺部感染、肝静脉闭塞(VOD)、巨细胞病毒(CMV)感染、出血、出血性膀胱炎、神经系统毒性等并发症。见表2。

表2 3例患者移植相关并发症发生情况

1.6.2造血重建 3例患者骨髓抑制均为Ⅳ级,白细胞最低0.02×109～0.06×109L-1,中性粒细胞最低0.01×109L-1,达到清髓效果。3 例患者粒系重建时间为11～13 d,巨核系重建时间为16～21 d,均植入较好。

1.6.3疗效与生存分析 3例患者移植后定期复查骨髓,形态学、流式MRD、活检均为阴性,其中FLT3-ITD阳性患者已转阴。到目前随访为止,3例患者的OS分别为32、24、16个月;PFS分别为25、20、12个月,目前尚未复发。

2 讨 论

造血干细胞移植主要分为allo-HSCT和auto-HSCT 2种,是AML巩固治疗的重要手段,auto-HSCT还是目前公认的许多血液肿瘤的治疗方法。虽然auto-HSCT后复发率高,但移植相关死亡率低、感染并发症发生率低、移植后患者生活质量较高及不受供者来源限制,故对于缺乏人类白细胞抗原(HLA)相合供者的 MRD 阴性的AML患者来说,auto-HSCT仍是巩固治疗选择之一[11-14]。国家卫生健康委员会组织修订的《成人急性髓系白血病诊疗规范(2018版)》和《中国成人急性髓系白血病(非急性早幼粒细胞白血病)诊疗指南(2021版)》推荐:预后良好组予以2～3个疗程中大剂量Ara-C 为基础方案巩固后行auto-HSCT、预后中等组在2～3个疗程中大剂量Ara-C为基础的巩固治疗后行auto-HSCT、预后不良组在2～3个疗程中大剂量Ara-C为基础的化疗,或标准量化疗巩固后可行auto-HSCT[3]。中国医学科学院血液病研究院移植中心[15]对172例CR1期AML患者行auto-HSCT(46例)和HLA匹配同胞供者allo-HSCT(126例)的对比研究显示,2组的OS率和无病生存率比较,差异无统计学意义(P>0.05)[15]。MIZUTANI等[16]对1 276例CR1期成人AML患者进行回顾性研究,其中375例行auto-HSCT治疗,521例行异基因骨髓干细胞移植(allo-BMT)治疗,380例行异基因外周血干细胞移植(allo-PBSCT)治疗。auto-HSCT组与另外2组相比,5年无病生存率比较,差异无统计学意义(P=0.16、0.40),auto-HSCT组5年OS率为65%,allo-PBSCT组5年OS率为55%,两者相比差异有统计学意义(P=0.004)。且多个研究发现auto-HSCT前MRD阴性患者的OS、无病生存期明显优于MRD阳性患者[12-16]。

然而,auto-HSCT治疗后复发率高,仍然是临床关注的重点。SARACENI等[17]纳入了1985—2008年在72个GITMO中心接受auto-ASCT治疗的809例CR1期AML患者(除外AML-M3患者),其2年累计复发率为(41±3)%。有研究表明,auto-HSCT治疗后仍存在无法彻底清除的白血病细胞,且缺乏移植物抗宿主反应,因此auto-HSCT治疗后复发率仍较高[5,13]。而预处理方案也是影响auto-HSCT疗效的因素[5],为进一步降低复发率,临床工作者对AML移植前的预处理方案做了改良和探索。欧洲血液与骨髓移植学会一项多中心回顾性研究[18],纳入了853例AML患者,其中596例接受BuCy预处理auto-HSCT,257例接受的Bu-美法仑(BuMel)预处理 auto-HSCT,结果发现BuMel预处理组复发率和BuCy预处理组复发率分别为39.5%和52.2%(P=0.003)、无病生存率分别为55.4%和44.6%(P=0.005)、OS率分别为73.8%和63.0%(P=0.000 7)。该研究表明BuMel预处理方案优于BuCy预处理方案。桂瑞瑞等[19]回顾性研究了2013—2017年Bu+依托泊苷(VP16)预处理方案进行auto-HSCT治疗27例 AML患者,中位随访时间为23.5个月,复发率为18.5%,持续缓解率为81%,1例患者死亡。尽管改良版预处理方案有利于提高患者OS率和无病生存率,但复发率仍偏高,且蒽环类药物的心脏毒性及继发严重感染也明显增加[14,20-21]。因此,auto-HSCT治疗AML的预处理方案仍值得探索。CLAD是一种抗腺苷脱氨酸酶的脱氧腺苷类似物,氯取代嘌呤环上的氢,对腺苷脱氨酶的脱氨有很大的抵抗力,从而延长其在细胞内停留的时间;同时CLAD对增殖期和非增殖期的细胞均具有杀伤作用,且可通过间接抑制DNA甲基化转移酶,消耗甲基供体而发挥去甲基化作用,进而促进细胞凋亡[22]。CLAD联合其他药物预处理可降低血液学未缓解AML患者allo-HSCT后的复发率,改善患者总体生存质量。其中 CLAD与Ara-C合用时可增加细胞对 Ara-C 的摄取,使细胞内的Ara-C含量增加,增强Ara-C的细胞毒性,提高其抗肿瘤作用[13,23]。

本研究拟在评估含CLAD的改良版预处理方案行auto-HSCT治疗AML(非AML-M3型)患者的安全性、耐受性及初步疗效,期待降低患者疾病复发率,延长OS及无病生存时间。本研究的3例患者移植预处理达到清髓的效果,移植并发症轻,造血重建时间早,OS及无病生存时间长。且AML患者auto-HSCT后的维持治疗可能进一步降低移植后复发风险。

然而,关于CLAD预处理对AML患者auto-ASCT的影响研究较少。目前仅中国医学科学院血液病研究院有31例患者的研究报道,但研究样本数量较少。现有研究显示,该项技术治疗后预期2年OS率为(94.7±5.1)%、无病生存率为(80.1±7.3)%、复发率为(19.9±7.3)%,总体疗效优于其他文献报道。联合CLAD与经典预处理方案相比,无新增其他不良反应,均为可预见性,安全性有保障[13]。综上所述,对MRD阴性、无HLA相合供者的AML患者,尤其是2个疗程以内白血病MRD 转阴性的患者,使用含CLAD预处理方案,增强了预处理的抗白血病作用[13,21-22],同时未增加预处理相关毒性,移植后OS率、无病生存率较高,可作为AML患者auto-HSCT的有效预处理方案。但该研究仍需大样本加以验证。