帕博利珠单抗致不良反应文献分析

曹如冰 唐 婧 艾 超

清华大学附属北京清华长庚医院 清华大学临床医学院药学部，北京 102218

肿瘤微环境是肿瘤细胞发生发展的重要环境。近年来，随着肿瘤微环境的深入研究，免疫治疗已成为有效治疗肿瘤的新方法，其中程序性死亡1（programmed cell death protein 1，PD-1）已成为肿瘤治疗中广泛应用的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitions，ICIs）之一[1]。帕博利珠单抗是美国食品药品监督管理局批准的用于治疗多种恶性肿瘤的抗PD-1抗体，值得注意的是，患者在治疗中广泛受益的同时，帕博利珠单抗还会因免疫系统的非特异性激活而产生离散毒性导致相应器官出现炎性症状[2]。帕博利珠单抗上市时间不长，临床使用经验有限，对其安全性缺乏认识，临床报道的不良反应（adverse reaction，ADR）时有发生。本研究对帕博利珠单抗所致ADR个案报道进行分析，以期为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

检索CNKI、万方、维普、PubMed、Embase、ScienceDirect等数据库，以题目、主题、摘要中含有“帕博利珠单抗”“不良反应”“例”“Pabrolizumab”“Adverse reaction”“Case”等进行检索。收集有关帕博利珠单抗致ADR的国内外公开发表的文献个案报道。检索时间为建库至2023年3月15日。

文献纳入标准：①ADR诊断明确且被作者判定为与帕博利珠单抗有关；②原发疾病、不良反应发生的时间、帕博利珠单抗的用药情况及转归等临床资料相对完整。排除标准：①重复发表的文献；②综述文献；③病例记载不完整的文献。

1.2 研究方法

采用回顾性研究方法，提取文献中的有效信息，包括患者的性别、年龄、原患疾病、用法剂量、临床表现、ADR发生时间、累及系统、处置、预后和转归等，通过Excel进行统计分析。

2 结果

共筛选出帕博利珠单抗导致ADR病例报道171篇，共计189例病例。

2.1 患者基本情况

筛选出的患者中，男117例（61.90%），女72例（38.10%），年龄21～89岁，平均年龄（66.83±12.19）岁，中位数68岁，其中60～79岁的患者123例（65.08%），占比最高，见图1。

图1 患者年龄分布图

2.2 原患疾病分布

原患疾病排名较前的为肺癌75例（39.68%），黑色素瘤48例（25.40%），见图2。

图2 患者原患疾病分布图

2.3 用量及ADR发生时间

说明书推荐剂量为200 mg，q21 d或400 mg，q42 d。经统计用药方案中：104例200 mg，q21 d；34例2 mg/kg，q21 d；34例患者采用联合用药；6例100 mg，q21 d；1例100 mg，q14 d；1例10 mg/kg，q14 d；1例10 mg/kg，q21 d；1例120 mg，q21 d；1例140 mg，q21 d；1例200 mg，q28 d；1例1.3 mg/kg，q21 d；1例240 mg，q21 d；1例2 mg/kg，q14 d；1例3 mg/kg，q21 d；1例400 mg，q21 d。

2.4 致ADR的发生时间分布

ADR发生时间为给药后5 h至给药后798 d，其中给药后21 d内42例患者（22.22%）和给药后42～63 d内35例患者（18.52%）ADR发生频率较高，见图3。

图3 帕博利珠单抗致ADR的发生时间分布图

2.5 致ADR累及系统、临床表现、治疗与转归

帕博利珠单抗致ADR累及神经系统（49例次，占20.25%），其次为呼吸系统（42例次，占17.36%），见表1。

表1 189例患者发生ADR累及系统及临床表现

上述ADR报告中，均给予对症处理。157例好转，其中150例好转，6例部分好转，1例不排除遗留永久性损伤可能；32例（16.93%）死亡患者中，有11例因病情进展死亡，16例死亡，2例恶化，2例好转后死于疾病进展，1例拒绝进一步治疗，死亡。见表2。

3 讨论

本研究收集到的189例患者男性居多，可能是由于肺癌、黑色素瘤、膀胱癌等肿瘤在男性中的发病率较高，抗肿瘤药物使用概率也相应较高；从发生ADR的年龄分布来看，60～79岁的患者较多（123例），可能与上述疾病在此年龄段高发有关。帕博利珠单抗引起ADR的时间最早为输注后5 h[3]，最晚为首次用药后798 d[4]。ADR在首次用药6个月内发生的比例为85.19%，与其他ICIs ADR多发生时间相一致[5]。本研究中帕博利珠单抗ADR表现以神经系统、呼吸系统为主。

文献报道免疫相关性神经系统毒性不常见，接受抗PD-1抗体的患者发生率为6.1%，通常出现在开始治疗的6周内（范围为2～12周）[6]，但本研究中1例患者在用药后10 d出现重症肌无力[7]，1例患者在用药后121 d出现重症肌无力，免疫介导性结肠炎[8]。其治疗多建议暂停使用帕博利珠单抗，视情况给予对症治疗。本研究发现神经系统ADR的患者死亡率高达26.53%，这进一步提示了早期识别和治疗这种ADR的重要性。

呼吸系统ADR的高危人群通常为非小细胞肺癌患者和既往存在慢性肺部疾病的患者[9]，但本研究显示6例黑色素瘤[10-13]、2例经典霍奇金淋巴瘤[14]、1例鼻咽癌[15]、1例结直肠癌[16]，1例弥漫大B细胞淋巴瘤[14]、1例尿路上皮癌[17]均出现了呼吸系统的ADR，同时研究显示发生呼吸系统ADR的患者病死率为21.43%，提示临床应重视呼吸系统ADR的发生，以及对非高危患者进行监测判断。

据调查，ADR中皮肤反应的死亡率（6例）与心血管系统的死亡率（6例）均较高。可给予抗感染，糖皮质激素，心包穿刺等对症治疗措施，但由于ADR较严重，病情进展较迅速，易造成严重后果。提示应重点关注ADR信号，早期完善相关检查。

研究中尚无速发型严重ADR的病例，但在给药初期仍要加强观察，注意患者的病情变化。此外，急性冠状动脉综合征、干性坏疽、胸腔积液、全血细胞减少、纯红细胞增生症等ADR均未在药物的说明书、临床研究报道中提及。这些ADR虽发生率可能不高，亦可能为疾病进展引起的临床表现，但因其造成的临床后果较严重，因此需要在临床中应给予充分重视。

综上，帕博利珠单抗在治疗肿瘤的同时可损害全身多个系统，ADR潜伏期长，因此在帕博利珠单抗使用过程中以及停用后较长一段时间内，医务人员都应高度警惕，建立多学科共同治疗模式，密切观察用药后的反应，定期进行常规检查，及时识别和发现ADR的早期信号，确保患者用药安全。