序贯法测定瑞马唑仑复合舒芬太尼用于无痛胃镜检查的有效剂量及不良反应分析

李 俊 石来敏 刘东水 李 波 孟 勇▲

1.山东第一医科大学 （山东省医学科学院）临床与基础医学院，山东济南 250117；2.山东第一医科大学第二附属医院麻醉科，山东泰安 271000

舒适化医疗使得无痛胃镜检查广泛普及，丙泊酚是常用的静脉麻醉药，易引起呼吸抑制和低血压等不良反应[1]。新型苯二氮类药物瑞马唑仑，起效快、维持和苏醒时间短、无蓄积[2]，且与丙泊酚比较，术中循环呼吸抑制的发生率均降低，可用于如消化内镜检查的短时间镇静[3]。一项多中心Ⅲ期临床研究发现，瑞马唑仑镇静成功率达97.34%，但循环呼吸抑制明显降低。其研究瑞马唑仑起始剂量5 mg，使54.89%患者镇静，18.1%患者需要≥两次补救剂量[4]。Antonik等[5]比较瑞马唑仑（0.1 mg/kg，0.15mg/ kg，0.2 mg/kg）用于胃肠镜检查的镇静效果，镇静的成功率较低，分别为32%、56%、64%。因此探究瑞马唑仑复合舒芬太尼胃镜诊疗的最佳初始剂量，为无痛内镜检查合理使用瑞马唑仑提供参考依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年3—10月山东第一医科大学第二附属医院（本院）行胃镜检查患者47例，性别不限。根据世界卫生组织对年龄的划分，第1组27例，年龄18～44岁，平均（37.36±6.07）岁，平均体重（65.92±11.05）kg；第2组20例，年龄45～60岁，平均（58.60±4.95）岁，平均体重（61.44±8.12）kg。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：所有患者美国麻醉医师协会（American Society of Anestheiologists，ASA）Ⅰ～Ⅱ级，签署麻醉知情同意书。排除标准：合并严重心血管疾病、慢性阻塞性肺病、严重肝肾功能不全、内分泌和代谢性疾病、中枢神经系统疾病、困难气道、急性上呼吸道感染者，既往有服用镇静药、抗抑郁药、抗焦虑药或酒精依赖史。

1.3 方法

麻醉方案：患者开放静脉，监测心电图（electrocardiogram，ECG）、无创血压（non invasive blood pressure，NIBP）、血氧饱和度（oxygen saturation，SpO2）。面罩吸氧（3～5 L/min），置入检查口垫后，静脉注射舒芬太尼（宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20054171，规格：1 ml∶50 g）1 g/kg，约1 min后注射瑞马唑仑（宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20200006，规格：25mg），起始剂量为0.2 mg/kg，改良警觉/镇静（modified observer’s assessment of alert，MOAA/S）评分[6]≤3分进镜。

置入胃镜检查“成功”的定义为入镜时轻微体动或无，呕吐轻微或无，不影响内镜检查。初始剂量胃镜检查“失败”，追加瑞马唑仑2.5 mg（最多补充五次），初始和追加剂量仍不能满足检查，由麻醉医生决定给予补救药物丙泊酚（四川国瑞药业有限责任公司，国药准字H20030114，规格：20 mg/ml）。

序贯法：瑞马唑仑起始剂量为0.2 mg/kg，剂量差为0.03 mg/kg，除第1例患者，后续患者接受瑞马唑仑剂量取决于前例患者的镇静效果，前例患者为“失败”，下例瑞马唑仑上升1个剂量等级；前例患者为“成功”，该患者所用瑞马唑仑剂量进行偏硬币随机，有B（B=1-Γ/Γ≈0.05）的概率下降一个等级和1-B（95%）的概率留在同一等级，待出现7个交叉拐点终止该研究。检查过程中不良反应处理：①心率＜45次/min，静注阿托品；②收缩压＜术前20%，静注血管活性药物；③呼吸抑制（SpO2＜90%、持续15 s）提下颌等辅助呼吸，必要时氟马西尼拮抗或喉罩置入。

1.4 观察指标及评价标准

观察并记录患者给药前3 min（T0）、进镜（T1）、退镜（T2）、检查结束5 min（T3）的MOAA/S评分、改良Brice术中知晓问卷、瑞马唑仑起始剂量、追加剂量、次数及不良反应。镇静深度以MOAA/S评分≤3分为准。5分：呼唤名字应答自如；4分：呼唤名字反应倦怠；3分：大声呼唤姓名有反应；2分：仅拍打或摇晃有反应；1分：仅对斜方肌挤压引起的疼痛有反应。改良Brice术中知晓问卷[7]：入睡前记的最后一件事情是？苏醒后记的第一件事情是？入睡后至醒来之前能记起的事情？手术过程中做梦了么？手术过程中感到最糟糕的事情是？

1.5 统计学方法

采用SPSS 26.0软件学软件进行数据处理，计量资料采用Kolmogorov-Sminov法行正态分布检验，用均数±标准差（）表示。计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验或Fisher确切概率法。连续变量资料组间比较采用独立样本t检验，P＜ 0.05为差异有统计学意义。用Probit概率单位回归分析法计算瑞马唑仑半数有效剂量（50%effective dose，ED50）、95%有效剂量（95% effective dose，ED95）及95%CI。

2 结果

2.1 患者的各时间点MOAA/S、检查时间、苏醒时间比较

患者MOAA/S评分、检查时间比较，差异无统计学意义，但苏醒时间第1组明显短于第2组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表1。

表1 各时间点MOAA/S、检查时间、苏醒时间的比较（）

表1 各时间点MOAA/S、检查时间、苏醒时间的比较（）

注 “-”表示无数据

组别nMOAA/S（分）检查时间（min）苏醒时间（min）T0T1T2T3第1组275.00±0.002.29±0.463.44±0.514.78±0.426.70±1.617.83±1.72第2组205.00±0.002.20±0.413.25±0.444.75±0.44 6.42±1.608.90±1.89 t值-0.69401.33700.23730.63332.2676 P值1.0000.5060.1870.8130.5570.047

2.2 序贯试验结果

第1组起始剂量成功15例，失败12例：10例追加剂量2.5 mg后成功，2例追加两次2.5 mg后成功，见图1。第2组起始剂量成功12例；失败8例：追加剂量2.5 mg后成功，见图2。

图1 第1组患者瑞马唑仑联合舒芬太尼用于无痛胃镜检查的序贯图

图2 第2组患者瑞马唑仑联合舒芬太尼用于无痛胃镜检查的序贯图

2.3 瑞马唑仑ED50和ED95

瑞马唑仑复合舒芬太尼用于无痛胃镜检查，第1组ED50为0.188 mg/kg（95%CI：0.141～0.243 mg/kg）；ED95为0.227 mg/kg（95%CI：0.131～0.253 mg/kg），量-效关系拟合曲线y=25.504x-4.847，决定系数R2为0.228，见图3。第2组ED50为0.185 mg/kg（95%CI：0.153～0.235 mg/kg），ED95为0.218 mg/kg（95%CI：0.145～0.243mg/kg），量-效关系拟合曲线y=26.711x-4.876，决定系数R2为0.239，见图4。

图3 第1组瑞马唑仑量-效关系图

图4 第2组瑞马唑仑量-效关系图

2.4 两组患者不良反应发生率比较

第1组发生呃逆2例，呼吸抑制1例，低血压1例，恶心呕吐1例。第2组发生低血压2例，心动过缓1例，呼吸抑制1例，恶心呕吐1例。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表2。

表2 两组患者不良反应发生率比较[n（%）]

3 讨论

胃镜检查是上消化道疾病筛查和诊断的金标准[8]，静脉麻醉保证患者舒适也提高了检查的准确性[9]。目前无痛内镜检查多以丙泊酚联合舒芬太尼[10-12]，循环呼吸不良反应发生率较高[13]，无痛胃镜检查时间短，周转较快，麻醉医生保证有效的镇静和缩短患者恢复时间尤为重要[14]。

改良序贯法是计算ED95的常用方法。Görges等[19]认为序贯法研究药物剂量应选择真实剂量反应曲线中标准差的2/3～3/2。孙虎等[20]计算出瑞马唑仑的ED50标准差为0.02，最终选择剂量梯度为0.03 mg/kg。

本研究结果显示，瑞马唑仑复合舒芬太尼，具有协同作用，镇静效果好，降低了瑞马唑仑的有效剂量，两组患者均完成试验且循环呼吸抑制的发生率均较低，可能本研究仅行胃镜检查，时间较短所需麻醉药剂量小。同时，本研究发现第2组苏醒时间较第1组长，可能年龄因素导致药效学差异。本研究发生2例低氧血症，面罩吸氧后恢复至正常值；3例出现一过性低血压，胃镜置入后恢复正常；恶心呕吐2例，给予对症处理后缓解，表明瑞马唑仑复合舒芬太尼用于无痛胃镜患者麻醉时，不良反应发生率低。本研究未见术后躁动发生，原因可能为胃镜麻醉时间短，内镜诊疗对机体的影响小，术后无明显疼痛刺激。

本研究仅探讨了瑞马唑仑复合舒芬太尼用于18～65岁患者无痛胃镜检查时的剂量，对老年、肥胖、ASA Ⅲ级以上等患者的有效剂量待进一步研究。