血清胱抑素C与子痫前期子代出生体重的相关性分析

王兰岚 齐碧如 刘林丽

福建医科大学附属福州市第一医院妇产科，福建福州 350009

妊娠期高血压是妊娠常见的内科并发症之一，对孕产妇和围产儿的发病率和病死率有很大影响。妊娠期高血压疾病每年导致全球76 000名产妇和500 000名婴儿病死[1]。世界卫生组织对孕产妇死亡的分析显示，高血压疾病占发达国家孕产妇死亡的16.1%，是非洲（9.1%）和亚洲（9.1%）孕产妇死亡的主要原因。子痫前期（preeclampsia，PE）是一种病因不明的多系统疾病，其特征是血压正常且无蛋白尿的妇女在孕20周后高血压发展到140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或以上，并伴有蛋白尿。无论有无蛋白尿，肾小球滤过屏障都会受到损害，主要表现为足细胞尿，这可能是永久性肾损害的第一个迹象[2]。

目前的研究表明，血清胱抑素C（cystatin C，CysC）是一个很有价值的标志物，能够检测出轻到中度的肾脏损害[3]。大多数患有PE的女性肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）和肾脏灌注量降低[4]。近年来，CysC作为评估肾小球损伤的一种替代方法受到了极大的关注，CysC水平是发现早期肾功能不全的重要临床信号，从而使早期观察微小的肾脏改变成为可能。有研究分析了CysC预测肾小球滤过率的准确性，结果表明，与肌酐相比，CysC与GFR具有同等或更好的相关性[5-6]。有研究还检测了CysC在怀孕期间和PE中的重要性，提示血清CysC水平可能影响PE孕妇的肾小球损伤[7]。本研究分析妊娠周期中孕妇血清CysC水平与PE的关系，探讨其是否影响了最终的妊娠结局。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月至2021年12月在福州市第一医院（本院）产科收治的214例单胎妊娠孕妇为研究对象，其中24例PE孕妇为子痫前期组（PE组），190例血压正常的孕妇为对照组（NP组）。

纳入标准：符合PE的诊断标准[7]；单胎妊娠；本院产科建档并定期规范产科的孕妇。排除标准：既往有心、肝、肾疾病、糖尿病和慢性高血压病史、免疫系统疾病的孕妇。所有患者均知情并签署知情同意书，本研究经本院医学伦理委员会审核批准（伦理号：202004005）。

1.2 CysC检测

所有纳入研究者在完成基本产检的基础上，分别于孕早期（12周前）、孕中期（26周）和孕晚期（38周）各加抽1次空腹外周静脉血，釆用酶联免疫法测定血清CysC的水平。

1.3 PE的诊断标准

妊娠20周以后出现血压＞140/90 mmHg；尿蛋白＞300 mg/24 h或随机尿蛋白（+）；可伴有上腹部不适、视力模糊等症状[7]。

1.4 随访

密切随访孕妇定期产检直至分娩并记录临床数据。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件处理数据，利用柯尔莫哥洛夫-斯米尔诺夫（Kolmogorov-Smirnov）检验分析连续变量分布的正态性。正态分布计量资料采用均数±标准差（）表示，采用t检验或方差分析。非正态分布或者方差不齐的计量资料采用[M（P25，P75）]表示，采用Mann-WhitheyU检验。计数资料采用[n（%）]表示，采用χ2检验。采用Pearson相关分析和线性回归分析不同孕周的血清CysC与PE子代出生体重的相关性。P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组孕妇一般资料比较

两组孕妇一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），见表1。

表1 两组孕妇一般资料比较

2.2 两组孕妇不同孕周血清CysC水平比较

在孕12、26和38周，PE组孕妇血清CysC水平均显著高于NP组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表2。

表2 两组孕妇不同孕周血清CysC水平比较（mg/L，）

表2 两组孕妇不同孕周血清CysC水平比较（mg/L，）

注 PE：子痫前期；NP：正常妊娠

组别n12周26周38周PE组240.70±0.240.96±0.161.08±0.19 NP组1900.63±0.170.69±0.240.67±0.23 t值1.9831.3288.351 P值0.049＜0.001＜0.001

2.3 两组母婴结局比较

PE组孕妇的新生儿出生体重及分娩孕周均显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表3。

表3 两组母婴结局比较

2.4 Person相关分析

进行Pearson相关分析，以检测孕12、26和38周孕妇血清CysC水平与PE新生儿出生体重的可能关系（图1）。结果如图1所示，孕26和38周PE孕妇血清CysC水平均与出生体重呈负相关（r=-0.605，P=0.002；r=-0.426，P=0.038），而孕12周血清CysC水平与出生体重无显著相关性（P＞ 0.05）。

图1 不同孕周血清CysC水平与新生儿出生体重的相关性

2.5 线性回归分析不同孕周孕妇血清CysC水平与出生体重的逻辑关系

将孕12、26和38周的血清CysC水平纳入线性回归模型，并经调整年龄、BMI、孕产次、AST、ALT、肌酐、尿素氮、三酰甘油、HDL和LDL等变量后，结果如表4所示。孕26周孕妇血清CysC水平与出生体重呈负相关（β=-0.17，95%CI：-850.61～-97.47，P=0.01），孕38周孕妇血清CysC水平与出生体重呈负相关（β=-0.18，95%CI：-667.05～-55.07，P=0.02），差异均有统计学意义，但孕12周孕妇血清CysC水平与出生体重无明显相关性（P＞ 0.05）。

表4 出生体重与不同孕周血清CysC逻辑关系的线性回归模型

3 讨论

PE的肾脏损害与多种原因有关，最有可能的是血流动力学改变[8]和肾小球内皮细胞增生症以及足细胞损害[9]。CysC作为肾功能标志物，其对早期肾损伤的诊断价值得到越来越多的认可。本研究表明，不同孕周PE组孕妇血清CysC水平均明显高于对照组。这一发现与很多学者的研究结论一致[10-12]。妊娠期间CysC的产生一方面是由于有核细胞数量的增加，这得到了研究支持，有研究表明双胞胎怀孕期间血清CysC增加[13]；另一方面可能是由于妊娠期间肾小球滤过膜孔径改变及选择性滤过作用，因为一项研究发现血清CysC水平与胎儿或胎盘重量无关，这表明CysC不会穿过胎盘[14]。这可能是因为PE孕妇体内的肾小球阳离子屏障较强，导致CysC滤过降低，使得PE组孕妇孕期血清CysC含量升高[15]。另外，本课题组的其他研究数据显示，经ROC曲线分析，孕12周血清CysC可以有效预测PE的发生，其曲线下面积显示AUC=0.805，（95%CI：0.715～0.894，P＜ 0.001），而本研究结果显示PE组孕12周开始即有血清CysC水平的增高，提示孕早期血清CysC水平可能有预测PE的价值。因此，有必要通过血清CysC监测妊娠期间的肾功能，因为血清CysC可能反映了妊娠早期血清滤过过程的改变。因此，研究发现CysC被认为是评估肾功能和肾小球滤过率的更好的标志物，比传统的肾脏标志物更接近，即肌酐和尿酸，因为CysC水平不受年龄、性别、种族、肌肉质量和饮食的影响[16]。

血清CysC水平通常被用作肾功能的指标，CysC升高既与肾脏疾病有关，也与成人心血管疾病、高血压病、代谢综合征、肥胖和糖尿病的风险因素有关[17-18]。在怀孕期间，高血压或正常妊娠的CysC升高与不良的围产期结局有关，包括早产、低出生体重和小于胎龄儿[6]。在最近一项对885例PE母亲和其子女的研究显示，PE母亲的血清CysC显著高于正常妊娠组，同时高CysC与出生体重呈负相关[19]。Lees等[19]和Hiroshi等[20]研究发现，在58例巴西PE孕妇（r=-0.27，P=0.04）和120例日本孕妇（r=-0.59，P=0.006）中，CysC水平分别与出生体重负相关。一项对116例印度孕妇的研究显示，在未经调整的分析中，高CysC水平与低出生体重风险增加有关[21]。以上结果均与本研究结果一致，本研究在调整相关混杂因素后，PE的高CysC水平与低出生体重呈线性依赖关系。其机制可能是高CysC引起高滤过和肾功能受损状态下肾脏血流量较低[22]，氧气和营养供应有限，导致胎儿组织的蛋白质合成减少，体重下降[23]。

然而，在经过调整混杂因素后，本研究并未发现孕12周血清CysC水平与出生体重的逻辑关系，可能是影响新生儿生长发育的因素较多，加之妊娠早期肾血浆流量和肾小球滤过率增加，并在整个妊娠期间维持较高水平，提示了足够的代谢能力，CysC浓度远远不能发挥作用。也有可能是小样本量下纳入的变量较多，从而覆盖了CysC的统计学意义。而随着孕周的增加，肾小球滤过膜孔径改变及选择性滤过作用，导致CysC滤过降低，加之孕妇代谢功能减弱，血清CysC含量迅速蓄积，最终对新生儿的结局造成负面影响。

综上所述，PE孕妇妊娠期血清CysC水平显著高于正常妊娠孕妇，同时高CysC水平可能升高PE子代低出生体重的风险。但本研究是回顾性的观察性研究，样本量少，也缺乏对其他变量的控制，如产妇教育和家庭收入、以前怀孕期间的高血压或糖尿病病史等，这可能会导致潜在的偏倚，因此，仍需要进一步通过扩大样本量的前瞻性纵向研究进一步验证。